RHC 2015;6(3)87-98.html

Reviews in Health Care 2015; 6(3): 87-98

http://dx.doi.org/10.7175/rhc.v6i3.1178

Drugs

Narrative review

Ledipasvir/sofosbuvir: la combinazione a dose fissa nella nuova era dei trattamenti per l’epatite C

Ledipasvir/sofosbuvir: the fixed dose combination in the new era of treatment for HCV

Alessia Ciancio 1

1 SC Gastroepatologia DU, Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, Università di Torino, Scuola di Medicina

Abstract

Interferon-based treatment is not suitable for many patients with hepatitis C virus (HCV) infection because of contraindications, other reasons for ineligibility and side-effects. The fixed dosed combination ledipasvir/sofosbuvir (LDV / SOF) is the first approved regimen that doesn’t require administration with interferon or ribavirin. LDV / SOF is also the first single-pill approved for the treatment of chronic HCV genotype 1 in both treatment-naïve and treatment-experienced patients. The results of the phase III studies demonstrate the combination has been very well tolerated and SVR rates consistently above 90%. Objective of this review is to present clinical evidence of efficacy and safety of the combination LDV / SOF in different subgroups of patients with HCV.

Keywords

Ledipasvir; Sofosbuvir; HCV

Corresponding author

Alessia Ciancio

e-mail: alessiaciancio@libero.it

Disclosure

La presente review è stata realizzata con il supporto incondizionato di Gilead Sciences.

Introduzione

Negli ultimi anni il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’epatite C (HCV) si è notevolmente evoluto, tuttavia anche i regimi di più recente approvazione per i pazienti con HCV di genotipo 1 comprendono la co-somministrazione di interferone alfa (IFN) e ribavirina (RBV).

Gli svantaggi del trattamento con IFN sono ben noti e comprendono non solo regimi di lunga durata, ma anche l’insorgenza di gravosi effetti collaterali (astenia, mialgia, citopenia e depressione) e l’impossibilità, da parte di alcune categorie di pazienti, di ricevere il trattamento a causa di controindicazioni assolute all’utilizzo di IFN [1]. Sebbene l’avvento dei farmaci ad azione virale diretta di prima generazione (gli inibitori della proteasi boceprevir e telaprevir) abbia permesso di raggiungere elevati tassi di risposta virologica sostenuta, la loro somministrazione rimane vincolata alla presenza di IFN e RBV. Inoltre, il regime terapeutico a base di inibitori della proteasi risulta associato a una più alta frequenza di effetti collaterali e al conseguente abbandono del trattamento da parte dei pazienti, a una bassa barriera allo sviluppo di resistenza e a una ridotta efficacia nei pazienti experienced e nei pazienti cirrotici, che maggiormente necessitano di un trattamento antivirale.

Sofosbuvir (SOF), un analogo nucleotidico diretto dell’uridina che inibisce la polimerasi NS5B dell’epatite C, è il primo agente ad azione virale diretta (Direct Antiviral Agent – DAA) di seconda generazione a essere stato approvato. A seconda del genotipo del paziente, SOF può essere somministrato in associazione con IFN e RBV, o con altri DAA anche in assenza di IFN, con la possibilità di estendere il trattamento anche ai pazienti ineleggibili o intolleranti a IFN [2].

Ledipasvir (LDV) è un nuovo inibitore della polimerasi NS5A che ha dimostrato attività antivirale verso i genotipi 1a e 1b dell’HCV e verso la variante S282T del virus, l’unica che riduce la suscettibilità a SOF [1,3]. L’assenza di interazioni clinicamente significative tra SOF e LDV ha aperto la strada alla possibilità di co-somministrazione dei due farmaci. Per semplificare il regime e migliorare l’aderenza al trattamento, LDV e SOF sono stati combinati in una compressa a dose fissa da somministrare 1 volta al giorno [3] e nel 2014 la Food and Drug Administrazione e l’European Medicines Agency hanno approvato l’associazione a dosaggio fisso e somministrazione monogiornaliera contenente LDV 90 mg + SOF 400 mg per il trattamento di pazienti adulti con infezione cronica da HCV [4,5].

Obiettivo della presente review è presentare le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza della combinazione LDV/SOF nelle diverse tipologie di pazienti con HCV.

Efficacia clinica della combinazione LDV/SOF

HCV genotipo 1

L’efficacia della combinazione ledipasvir 90 mg + sofosbuvir 400 mg con o senza ribavirina è stata valutata in due studi clinici di fase II: lo studio ELECTRON [6] e lo studio LONESTAR [1].

Nello studio ELECTRON il trattamento per 12 settimane con LDV/SOF+RBV è risultato efficace nel raggiungere una SVR12 del 100% nei pazienti con HCV di genotipo 1 sia naïve che null responder (sia cirrotici che non) [6]. Il secondo studio, LONESTAR, ha coinvolto 100 pazienti con HCV di genotipo 1, di cui 60 naïve non cirrotici e 40 (di cui il 55% con cirrosi compensata) precedentemente trattati con un inibitore delle proteasi. I pazienti naïve sono stati randomizzati a ricevere LDV/SOF per 8 o 12 settimane o LDV/SOF+RBV per 8 settimane, mentre i pazienti experienced ricevevano LDV/SOF con o senza RBV per 12 settimane. I risultati hanno evidenziato una SVR12 maggiore del 95% in tutti i pazienti (100% in quelli che ricevevano LDV/SOF+RBV), indipendentemente dalla presenza di trattamenti precedenti o di cirrosi compensata [1].

Per confermare i risultati degli studi di fase II, indagare il ruolo dell’aggiunta di RBV e stabilire la durata ottimale del trattamento, sono stati condotti tre studi di fase III: ION-1, ION-2 e ION-3 [7-9]. I risultati di questi tre studi hanno permesso di ottenere la registrazione della combinazione LDV/SOF nel trattamento di alcune categorie di pazienti adulti con epatite C cronica [3].

Studi di fase III

Lo studio ION-1 [7] è uno studio randomizzato in aperto che ha valutato l’efficacia di 12 o 24 settimane di trattamento con LDV/SOF con o senza RBV. Sono stati coinvolti 865 pazienti naïve con HCV di genotipo 1, di cui il 16% con cirrosi compensata. I risultati hanno mostrato, nei pazienti che erano stati trattati per 12 settimane, un tasso di SVR12 del 99% nel gruppo LDV/SOF e del 97% in quello LDV/SOF+RBV (Tabella I). Un tasso di SVR12 del 97% è stato inoltre riscontrato nei pazienti cirrotici che hanno assunto LDV/SOF per 12 e 24 settimane [7]. Lo studio ION-3 [9] randomizzato, in aperto, ha valutato la possibilità di ridurre a 8 settimane il trattamento con LDV/SOF con o senza RBV. 647 pazienti naïve con HCV di genotipo 1 non cirrotici, sono stati randomizzati a ricevere LDV/SOF per 8 o 12 settimane o LDV/SOF+RBV per 8 settimane. Il trattamento con LDV/SOF per 8 settimane è stato associato a un alto tasso di SVR12 (94%). Non sono stati evidenziati benefici aggiuntivi significativi né con l’aggiunta di RBV alla combinazione (SVR12 = 93%) né con l’estensione del trattamento a 12 settimane (SVR12 = 95%) (Tabella I). Inoltre, tra i pazienti che al basale presentavano HCV RNA < 6 milioni di UI/ml è stata evidenziata una SVR12 del 97% in coloro che erano stati trattati con LDV/SOF per 8 settimane, rispetto al 96% ottenuto con un trattamento di 12 settimane. Tale evidenza suggerisce la possibilità di un trattamento abbreviato nei pazienti naïve, non cirrotici a bassa carica virale.

ION-1 [7]

ION-2 [8]

ION-3 [9]

Trattamento

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

Durata (sett.)

12

24

12

24

8

12

Pazienti

Naïve

Experienced

Naïve

  • n.

214

217

217

217

109

111

109

111

215

216

216

SVR12 (%)

99

97

98

99

94

96

99

99

94

93

95

Relapse (n.)

1

0

1

0

7

4

0

0

11

9

3

SVR per sottogruppi (%)*

  • Genotipo 1a

99

100

100

100

95

95

99

99

93

92

95

  • Genotipo 1b

100

100

97

100

87

100

100

100

98

95

98

  • Senza cirrosi

100

100

99

100

95

100

99

99

-

-

-

  • Con cirrosi compensata

97

100

97

100

86

82

100

100

-

-

-

Tabella I. Riassunto dei risultati degli studi registrativi di fase 3 ION-1, ION-2 e ION-3 [7-9].

* L’analisi per sottogruppi non include i pazienti persi al follow-up o ritirati dallo studio

L’efficacia della combinazione LDV/SOF nei pazienti experienced è stata valutata nello studio randomizzato in aperto ION-2 [8]. Lo studio è stato condotto su 440 pazienti con HCV di genotipo 1, di cui il 20% con cirrosi compensata, e che non avevano risposto a precedente terapia con IFN+RBV con o senza inibitore della proteasi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere LDV/SOF con o senza RBV per 12 o 24 settimane. Il tasso di SVR12 è risultato elevato in tutti e quattro i gruppi di trattamento (Tabella I) dimostrando l’efficacia della combinazione LDV/SOF anche nei pazienti che non avevano risposto efficacemente a una terapia a base di interferone [8].

Gli eventi avversi più frequenti osservati negli studi ION nei pazienti che assumevano la combinazione LDV/SOF sono risultati generalmente di lieve entità e comprendevano astenia, cefalea, insonnia, e nausea. L’anemia che è un effetto collaterale comune associato a RBV è stato riportato nello 0,5% dei pazienti in trattamento con LDV/SOF vs 9,2% nel braccio di trattamento con RBV [7-9].

I risultati degli studi ION dimostrano che un trattamento con una singola compressa, semplice sicuro e di breve durata, garantisce tassi di risposta elevati in pazienti naïve ed experienced, senza l’utilizzo di interferone e nella maggior parte dei casi senza ribavirina.

Pazienti naïve ed experienced con cirrosi compensata

I pazienti con HCV cirrotici rappresentano una popolazione tra le più bisognose di cure e nelle quali spesso le terapie a base di interferone sono inefficaci o controindicate. Lo studio registrativo di fase III ION-1 [7] aveva preso in esame anche i pazienti con cirrosi compensata, che rappresentavano il 16% dell’intera coorte (n. totale = 865 pazienti). Come illustrato in precedenza, lo studio ha confrontato quattro regimi terapeutici: LDV/SOF con o senza RBV per 12 o 24 settimane. I tassi di SVR nei pazienti cirrotici sono stati del 97% per la combinazione LDV/SOF indipendentemente dalla durata del trattamento e del 100% con l’aggiunta di RBV [7] (Tabella I).

Lo studio di fase II SIRIUS [10], randomizzato in doppio-cieco, ha valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione LDV/SOF in pazienti con HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata che avevano fallito una precedente terapia a base di interferone (IFN+RBV o IFN+RBV+ inibitore della proteasi telaprevir/boceprevir). 155 pazienti sono stati randomizzati a ricevere LDV/SOF per 24 settimane oppure LDV/SOF+RBV per 12 settimane. Il tasso di SVR12 è risultato simile in entrambi i gruppi di trattamento (96% nei pazienti trattati per 12 settimane e 97% in quelli trattati per 24 settimane) (Tabella II). LDV/SOF con o senza RBV si è dimostrato sicuro e ben tollerato con l’insorgenza di effetti collaterali (tra i più comuni debolezza, emicrania, prurito, insonnia, nausea a fatica) di entità lieve o moderata.

Gli studi di fase II e III condotti su LDV/SOF hanno incluso più di 500 pazienti con cirrosi compensata; uno degli studi [11] ha preso in esame i dati di questi pazienti per valutare l’efficacia e la sicurezza della combinazione. Sono stati inclusi nell’analisi un totale di 513 pazienti naïve ed experienced (69%) con HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che avevano ricevuto uno dei seguenti trattamenti: LDV/SOF per 12 (23%) o 24 (26%) settimane o LDV/SOF+RBV per 12 (40%) o 24 (11%) settimane. I risultati hanno evidenziato un tasso di SVR12 globale del 96% (95% per i trattamenti di 12 settimane e 98% per quelli di 24 settimane). Il dettaglio dei tassi ottenuti nei 4 bracci di trattamenti è riportato in Tabella II.

SIRIUS [10]

Bourliere [11]

Trattamento

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/ SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/ SOF+RBV

Durata (sett.)

24

12

12

12

24

24

Pazienti

Experienced

Naïve

Experienced

Naïve

Experienced

Naïve

Experienced

Naïve

Experienced

n.

78

77

118

204

133

58

SVR12 (%)

97

96

96

90

98

96

97

98

100

100

Relapse (n.)

2

3

18

Tabella II. Riassunto dei risultati degli studi condotti su LDV/SOF con e senza RBV nei pazienti con HCV di genotipo 1 e cirrosi compensata [10,11]

Pazienti naïve ed experienced con cirrosi scompensata

I pazienti con HCV e malattia epatica avanzata, in particolar modo cirrosi scompensata, presentano prognosi infausta e opzioni terapeutiche limitate. Lo studio prospettico di fase II SOLAR-1 [12] ha valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione LDV/SOF+RBV in pazienti con cirrosi scompensata in attesa di trapianto epatico. 108 pazienti naïve ed experienced con HCV di genotipo 1 o 4 e classe Child-Pugh-Turcotte B (punteggio 7-9) o C (punteggio 10-12), sono stati randomizzati a ricevere LDV/SOF+RBV per 12 o 24 settimane. In Tabella III sono riportate le caratteristiche dei pazienti stratificati per classe Child-Pugh-Turcotte (CPT). I risultati preliminari hanno riportato una SVR12 dell’87% nei pazienti trattati per 12 settimane e dell’89% nei pazienti trattati per 24; come riportato in Tabella III tassi simili sono stati evidenziati nelle due classi CPT. La risposta virologica è stata inoltre associata in entrambe le classe a un miglioramento dei punteggi MELD e CPT e della concentrazione plasmatica di albumina, oltre a una riduzione dei livelli di bilirubina [12].

Child-Pugh-Turcotte B

Child-Pugh-Turcotte C

Trattamento

LDV/SOF+RBV

Durata (sett.)

12 (n. = 30)

24 (n. = 29)

12 (n. = 23)

24 (n. = 26)

Genotipo (%)

  • 1a

63

76

65

69

  • 4

3

0

9

0

Pz experienced (%)

73

66

48

69

Trattamento completato (%)

100

86

91

85

SVR12 (%)

87

89

86

90

Recidiva (n.)

3

1

1

1

Tabella III. Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e dei principali risultati dello studio SOLAR-1 [12]

Pazienti naïve ed experienced in post-trapianto epatico

L’infezione da HCV rappresenta la principale indicazione per il trapianto di fegato, tuttavia la recidiva post-trapianto è molto frequente ed è generalmente aggressiva, con una rapida progressione a cirrosi e scompenso epatico. In queste categorie di pazienti le terapie a base di interferone sono state associate a bassi tassi di risposta ed elevata tossicità. L’efficacia e la sicurezza di LDV/SOF è stata valutata in uno studio di fase II che ha coinvolto 223 pazienti naïve ed experienced in post-trapianto con HCV di genotipo 1 e 4 [13]. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere LDV/SOF+RBV per 12 o 24 settimane (Tabella IV). Secondo i risultati preliminari dell’analisi il trattamento è risultato ben tollerato ed efficace e sono stati evidenziati alti tassi di SVR12 in tutti i gruppi di pazienti, indipendentemente dalla durata del trattamento (Tabella IV). Tassi di risposta inferiori sono stati osservati nei pazienti con malattia epatica più avanzata, ma poiché la casistica è molto limitata risulta impossibile trarre delle conclusioni. La SVR 12 in base alla stadiazione della malattia è stata: 96-98% nei soggetti F0-F3, 96% nei Child A, 83-85% nei Child B e 60-67% nei Child C. I più comuni eventi avversi sono stati: astenia, anemia, cefalea e nausea. Si sono verificati 9 eventi avversi in corso di studio e 5 decessi dovuti a emorragia digestiva, perforazione intestinale, complicazioni cardiache, progressione della cirrosi e leucoencefalite [13].

F0-F3 (n. = 111)

CPT A (n. = 51)

CPT B (n. = 52)

CPT C (n. = 9)

Genotipo (%)

  • 1a

72

67

73

78

  • 1b

27

33

25

22

  • 4

1

0

2

0

Pz experienced (%)

78

90

85

89

Durata trattamento (sett.)

12

24

12

24

12

24

12

24

Pazienti (n.)

55

56

26

25

26

26

5

4

Trattamento completato (%)

100

91

92

100

88

85

100

75

SVR12 (%)

96

98

96

96

85

83

60

67

Tabella IV. Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e dei principali risultati dello studio condotto su pazienti con HCV in post-trapianto e stratificati per la gravità del danno epatico [13]

Pazienti con recidiva dopo regime SOF+RBV

I pazienti con HCV di genotipo 1 che vanno incontro a recidiva dopo il trattamento con SOF+RBV, potrebbero essere trattati con successo con LDV/SOF. È questa la conclusione di un piccolo studio pilota di fase II [14] che ha coinvolto 14 pazienti con HCV di genotipo 1, di cui il 50% con malattia epatica avanzata (punteggio 3 o 4 al Knodell Histology Activity Index), che presentavano recidiva dopo 24 settimane di trattamento con SOF+RBV. I pazienti sono stati ri-trattati con LDV/SOF per 12 settimane. Tutti i pazienti, compresi i 7 con malattia epatica avanzata, hanno riportato una risposta virologica sostenuta (100%) e il trattamento è risultato ben tollerato, con l’insorgenza di 4 eventi avversi di grado 3 e nessun evento avverso di grado 4 [14].

Questi risultati suggeriscono che il paziente che ha fallito a un precedente trattamento con un regime a base di SOF, può essere ritrattato con successo con la combinazione LDV/SOF.

Pazienti non responder ai DAA di prima generazione

La combinazione LDV/SOF sembrerebbe essere efficace anche nei pazienti con HCV di genotipo 1 che non hanno risposto a una precedente terapia con DAA di prima generazione (boceprevir e telaprevir). Come riportato nello studio di fase II ION-2 [8], infatti, la SVR12 dopo trattamento di 12 o 24 settimane con LDV/SOF con o senza RBV, è elevata anche nei pazienti che erano già stati trattati con PEG+RBV+inibitore della proteasi di prima generazione (93,9% e 96,9% nei regimi di 12 settimane e 98% e 100% nei regimi di 24 settimane) [8]. Lo studio di fase II LONESTAR [1], già descritto in precedenza, comprendeva 40 pazienti precedentemente trattati con DAA di prima generazione (boceprevir o telaprevir), di cui 27 non responder. Anche in questa popolazione di pazienti il trattamento per 12 settimane con LDV/SOF con o senza RBV è stato associato a un tasso di SVR12 pari a 100% e 95%, rispettivamente. Infine, come illustrato in precedenza, anche lo studio SIRIUS ha analizzato la risposta a 24 settimane di trattamento con LDV/SOF o 12 settimane con LDV/SOF+RBV in pazienti che non avevano risposto a precedente terapia sequenziale con PEG+RBV e PEG+RBV+inibitore della proteasi [10]. In particolare, su 155 pazienti, 59 erano stati trattati con PEG+RBV+telaprevir e 37 con PEG+RBV+boceprevir, in entrambi i gruppi il tasso di SVR12 è stato superiore al 96%.

Pazienti con coinfezione HIV/HCV

I pazienti con coinfezione HIV/HCV non sono più considerati una popolazione speciale di pazienti in quanto gli studi condotti con regimi terapeutici privi di IFN hanno mostrato tassi di risposta virologica simili a quelli riportati nei pazienti monoinfetti. Negli studi PHOTON 1 e 2, per esempio, la combinazione SOF+RBV ha mostrato risposte virologiche nei pazienti con HIV coinfettati con HCV simili a quelle riportate negli studi su pazienti con HCV monoinfetti [15]. Il tasso di recidiva riscontrato nei pazienti con genotipo 1 e 4 era di circa del 17% [15] e ciò ha suggerito che forse in queste tipologie di pazienti potesse essere appropriata l’aggiunta di un altro DAA per questo motivo lo studio di fase III ION-4 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di LDV/SOF nel trattamento di pazienti HIV/HCV coinfetti [16]. A 335 pazienti con HCV di genotipo 1 e 4 sia naïve che experienced (20% con cirrosi compensata) con coinfezione da HIV e in corso di trattamento antiretrovirale, è stato somministrato LDV/SOF per 12 settimane. Il tasso di SVR12 globale è stato del 96%; tassi simili sono stati riscontrati nei pazienti non cirrotici (96%), cirrotici (94%), naive (95%) ed experienced (97%). Il trattamento con LDV/SOF è risultato ben tollerato, non stono state osservate variazioni nella conta dei CD4, nei livelli di HIV RNA e nei parametri renali e non sono state riportate interruzioni della terapia a causa di eventi avversi [16].

HCV genotipo 3

L’efficacia della combinazione LDV/SOF nei pazienti con HCV di genotipo 3 è stata valutata in due studi di fase II. Lo studio ELECTRON-2 [17] ha coinvolto 50 pazienti naïve con HCV di genotipo 3, con e senza cirrosi, che sono stati randomizzati a ricevere LDV/SOF o LDV/SOF+RBV per 12 settimane. Il tasso di SVR12 è stato del 64% nei pazienti che avevano ricevuto LDV/SOF, mentre con l’aggiunta di RBV il tasso di SVR12 è stato del 100%.

Il secondo studio ha valutato l’efficacia del trattamento con LDV/SOF+RBV per 12 settimane in 50 pazienti experienced con HCV di genotipo 3, di cui il 44% cirrotico [18]. In generale il tasso di SVR12 è stato dell’82%, nei pazienti con cirrosi la risposta virologica è stata minore rispetto ai non cirrotici (73% vs 86%) a suggerimento del fatto che in questa particolare tipologia di pazienti potrebbe essere utile estendere il periodo di trattamento.

Non essendo disponibili dati più consistenti la combinazione LDV/SOF nei pazienti con genotipo 3 è attualmente raccomandata per un periodo di 24 settimane in associazione con RBV [3].

HCV genotipo 4

La combinazione LDV/SOF induce un alto tasso di SVR12 nei pazienti, sia naïve che experienced, con HCV di genotipo 4, così come riportato dallo studio SYNERGY [19]. L’analisi ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con LDV/SOF in 21 pazienti trattati per 12 settimane e nei quali la SVR12 è stata del 95%. LDV/SOF è inoltre risultato ben tollerato e non è stato associato a nessun evento avverso di grado 3 o 4. Sarà necessario attendere i risultati di studi più ampi per confermare l’efficacia della combinazione in questa popolazione di pazienti.

Discussione

Dal 1986, anno di pubblicazione dei primi risultati di efficacia su IFN-alfa, il trattamento dei pazienti con infezione cronica da HCV si è notevolmente evoluto: grazie ai nuovi farmaci e alle nuove combinazioni che sono state immesse sul mercato negli anni è stato infatti possibile raggiungere tassi di risposta sempre maggiori, anche nei pazienti con cirrosi (Figura 1 e 2). Tuttavia, fino all’avvento dei DAA di seconda generazione gli unici trattamenti disponibili per l’HCV richiedevano la somministrazione di interferone e ribavirina, terapia gravata da numerosi effetti collaterali.

Con sofosbuvir per alcuni pazienti è iniziata una nuova era di trattamenti libera da IFN, ma la vera innovazione nel trattamento dei pazienti con HCV di genotipo 1 è rappresentata dalla recente registrazione della combinazione a dosaggio fisso LDV/SOF che negli studi registrativi di fase III, a fronte di una singola somministrazione giornaliera, ha dimostrato un tasso di risposta virologica sostenuta superiore al 90% [7-9]. Inoltre, accanto a un miglioramento nel corso degli anni del tasso di risposta al trattamento, vi è stata una progressiva riduzione della durata della terapia (Figura 1 e 2): a partire dalle 24 settimane con IFN, fino alle 8 settimane con LDV/SOF che sembrerebbero necessarie al raggiungimento di SVR12 pari al 97% in pazienti naïve non cirrotici con HCV RNA < 6 milioni di UI/ml [3,9].

img_01_01.jpg

Figura 1. Tasso di SVR in pazienti naïve HCV di genotipo 1 [7-9,20-36]

img_01_02.jpg

Figura 2. Tasso di SVR in pazienti naïve ed experienced con HCV di genotipo 1 con fibrosi/cirrosi [7-9,20-36]

La combinazione fissa LDV/SOF è stata approvata dall’FDA e dall’EMA per il trattamento dei pazienti con HCV sia naïve che experienced. La durata del trattamento dipende dalla presenza di cirrosi e dall’eventuale fallimento di un precedente trattamento a base di IFN+RBV o IFN+RBV+inibitore della proteasi. Nei pazienti naïve non cirrotici con HCV RNA > 6 milioni di UI/ml il trattamento per 12 settimane con LDV/SOF è associato a SVR12 del 100% [7], mentre nei pazienti cirrotici 12 e 24 settimane con LDV/SOF sono associate a SVR12 = 97% [7]. Nei pazienti experienced con e senza cirrosi invece il raggiungimento di SVR12 intorno al 99% si ottiene con il trattamento di 24 settimane [8].

I risultati di alcuni studi clinici di fase II hanno dimostrato l’efficacia di 24 settimane di trattamento con LDV/SOF in associazione con RBV nei pazienti con cirrosi scompensata e nei pazienti che hanno recidiva di HCV post-trapianto, in entrambe le categorie sono stati raggiunte risposte virologiche intorno al 90%, ma la casistica risulta troppo esigua per trarre conclusioni [12,13]. Inoltre, il trattamento con LDV/SOF sarebbe efficace anche nel ritrattamento di pazienti con HCV in recidiva dopo precedente terapia con SOF+RBV [14] e in coloro che non avevano risposto a terapia con DAA di prima generazione [1,8,10]. Infine, è stato dimostrato un buon profilo di efficacia e sicurezza di LDV/SOF anche nei pazienti con coinfezione HIV/HCV con tassi di SVR12 del 96% e assenza di interazioni farmacologiche con la terapia antiretrovirale [16].

I dati clinici a supporto dell’utilizzo di LDV/SOF nei pazienti con HCV di genotipo 3 sono ancora limitati: è stata studiata l’efficacia di 12 settimane con LDV/SOF+RBV in pazienti naïve ed experienced con e senza cirrosi [17,18], ma non sono ancora disponibili dati di efficacia relativa in confronto a regimi di 24 settimane con SOF+RBV. Anche nei pazienti con genotipo 4 i dati sono ancora incompleti, sebbene incoraggianti [19], sarà pertanto necessario attendere i risultati di nuovi studi per confermare l’efficacia in questa popolazione di pazienti. L’efficacia di LDV/SOF nei confronti dei genotipo 2, 5 e 6, invece, non è ancora stata studiata [3].

Conclusioni

L’avvento dei farmaci ad azione virale diretta (DAA) di seconda generazione ha dato il via a una nuova era di trattamenti liberi da IFN rendendo la terapia dell’HCV più efficace, conveniente e tollerata. Mentre il tasso di abbandono del trattamento a base di IFN era molto elevato a causa della lunga durata della terapia e dell’insorgenza di eventi avversi, i regimi liberi da IFN sarebbero infatti associati non solo a outcome clinici migliori, ma anche a maggiore aderenza. La combinazione a dose fissa LDV/SOF è il primo regime a singola compressa in monosomministrazione giornaliera per il trattamento dei pazienti con HCV di genotipo 1 approvato per l’uso senza IFN e RBV [3,4]. La terapia single-pill a monosomministrazione giornaliera semplifica notevolmente il regime di trattamento dei pazienti con HCV di genotipo 1 e permette ad alcune categorie di pazienti cicli di terapia di sole 8 settimane [3]. Inoltre, il tasso di risposta virologica > 90% riscontrato nei pazienti trattati con LDV/SOF può per la prima volta far parlare non solo di trattamento, ma di cura dell’HCV.

Implicazioni per future ricerche

Sarebbero auspicabili studi clinici sui genotipi 2, 5 e 6 nei quali l’efficacia della combinazione LDV/SOF non è ancora stata valutata.

La review in breve

Quesito clinico

Illustrare una panoramica sulle evidenze cliniche di efficacia e sicurezza della combinazione a dose fissa ledipasvir/sofosbuvir nel trattamento dei pazienti con HCV

Tipo di review

Narrativa

Conclusioni

La terapia single-pill a monosomministrazione giornaliera LDV/SOF semplifica notevolmente il regime di trattamento dei pazienti con HCV di genotipo 1 e permette ad alcune categorie di pazienti cicli di terapia di sole 8 settimane, senza l’uso di IFN e RBV. Inoltre, il tasso di risposta virologica > 90% riscontrato nei pazienti trattati con LDV/SOF può per la prima volta far parlare non solo di trattamento, ma di cura dell’HCV.

Aree grigie

Assenza di dati più consistenti sull’efficacia della combinazione LDV/SOF nei pazienti con genotipo 3.

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