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Il controllo farmacologico dei valori pressori e dell’iperglicemia nella fase acuta dell’emorragia cerebrale

Pharmacological control of blood hypertension and hyperglycemia in acute phase of intracerebral haemorrhage

Giancarlo Landini 1, Luca Masotti 2

1 UO Medicina Interna, Ospedale Santa Maria Nuova, Firenze

2 UO Medicina Interna, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno

Abstract

Blood hypertension and hyperglycemia are both risk factors for intracerebral haemorrhage (ICH) and negative prognostic factors of mortality and functional disability when occur in the acute phase of ICH. However, the intensive treatment of both these conditions has not clearly shown positive effects in reducing mortality and morbidity. Two recent clinical trials (INTERACT and ATACH) have shown that the aggressive lowering of systolic blood pressure (target 140 mmHg) may reduce the hematoma enlargement without increasing the risk of ischemic events due to lowering of the cerebral perfusion pressure, neurological deterioration, worsening of the life quality and disability. Intensive treatment of hyperglycemia has been associated to an increase of the risk of hypoglycemia with secondary increased risk of mortality. Blood pressure and glycemia should be monitored during the acute phase of ICH, but optimal strategies and targets still remain unclear.

Keywords

Blood hypertension; Hyperglycemia; Diabetes; Intracerebral haemorrhage; Acute treatment; Insulin

Corresponding author

Dott. Giancarlo Landini

E-mail: giancarlo.landini@asf.toscana.it

Disclosure

Gli Autori dichiarano di non avere conflitti di interesse di tipo finanziario in merito ai temi trattati nel presente articolo

Introduzione

L’emorragia cerebrale intraparenchimale (EIC) rappresenta un evento temibile nella pratica clinica per l’elevato tasso di mortalità e morbilità che ne derivano.

L’ipertensione arteriosa e l’iperglicemia sono strettamente collegate all’EIC in un rapporto bidirezionale; da un lato ipertensione arteriosa e diabete mellito rappresentano condizioni favorenti l’EIC, dall’altro molti pazienti con EIC presentano, nella fase acuta, aumenti della pressione arteriosa e della glicemia che rappresentano fattori prognostici negativi [1-4].

L’EIC spontanea si verifica principalmente in soggetti affetti da ipertensione arteriosa e/o da angiopatia amiloide, sulla quale l’ipertensione arteriosa può a sua volta favorire la rottura vascolare [1]. L’ipertensione arteriosa favorisce la rottura delle arteriole cerebrali in zone affette da lipoialinosi, marker anatomo-patologico di danno cronico secondario appunto all’ipertensione arteriosa, che provoca la formazione di micro-aneurismi definiti di Charcot-Bouchard che rappresentano punti di minor resistenza [1,2]. Le sedi di EIC principalmente favorite dall’ipertensione arteriosa sono rappresentate dai nuclei della base e dal talamo (EIC in sede tipica), dal tronco encefalo e dal cervelletto [1,2]. La Figura 1 evidenzia due casi di EIC spontanea in sede tipica (nucleo-capsulare) in pazienti ipertesi.

L’autoregolazione del flusso ematico cerebrale rappresenta il meccanismo fisiologico essenziale per il mantenimento di un costante apporto metabolico al cervello. Come già dimostrato circa cinquanta anni fa da Lassen, per valori di pressione arteriosa media (PAM) compresi tra 60 mmHg e 150 mmHg, il flusso ematico cerebrale è mantenuto costante attraverso la variazione delle resistenze vascolari cerebrali [5,6]. Una volta raggiunti i limiti di autoregolazione, le resistenze vascolari cerebrali non possono ulteriormente sopportare ulteriori variazioni e il cervello diviene “passivo” ai cambiamenti di PAM (Figura 2) [5,6]. In pazienti con stroke, trauma cranico, arresto cardiaco e ipertensione arteriosa il meccanismo autoregolatorio risulta deficitario [6]. In questi pazienti le variazioni di PAM possono comportare conseguenti alterazioni nel flusso ematico cerebrale con conseguenti danni cerebrali. Queste nozioni fisiopatologiche aiutano a spiegare la curva J di mortalità che si verifica in pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento e in pazienti con patologie acute che si associano a incrementi della pressione arteriosa, come lo stroke ischemico. La mortalità incrementa ai due estremi della curva J, quindi per valori elevati e bassi di pressione arteriosa [7].

Valori elevati di pressione arteriosa sistolica (PAS) sono frequentemente riscontrati in pazienti con EIC. In uno studio osservazionale su più di 45.000 pazienti con EIC il 75% presentava valori di PAS > 140 mmHg e il 20% > 180 mmHg [8]. Non sono noti chiaramente i meccanismi per cui si verifica un innalzamento dei valori di PAS nelle fasi acute dell’EIC; sembra tuttavia implicata l’attivazione di vari sistemi o meccanismi: l’alterazione della risposta simpatica-parasimpatica con rilascio massivo di catecolamine, renina-angiotensina, glicocorticoide, il riflesso di Cushing-Kocher (compressione sul tronco encefalico), l’aumento della pressione intracranica, il rilascio di Brain Natriuretic Peptide (BNP) e, non da ultima, l’ipertensione arteriosa non trattata [7].

I valori di PAS nell’EIC sono generalmente più elevati rispetto ai pazienti con stroke ischemico e persistono per molti giorni dopo l’evento acuto [7]. Elevati livelli di PAS nell’EIC si associano a un rischio di mortalità raddoppiato rispetto a valori di PAS nei limiti di normalità, contribuiscono alla persistenza del sanguinamento cerebrale, all’espansione dell’ematoma e alla recidiva di sanguinamento [1,2,4,9]. Nonostante i risultati di alcuni trial clinici finalizzati allo studio dell’autoregolazione del flusso cerebrale nei pazienti con EIC sembrino dimostrare che essa è conservata [10], altri studi dimostrano che l’autoregolazione è alterata, specie nelle zone circostanti all’ematoma, e ciò si associa a outcome negativo [11-13]. Da ciò derivano le controversie relative al trattamento antipertensivo nella fase acuta dell’EIC. La riduzione della pressione arteriosa potrebbe, infatti, ridurre significativamente il flusso ematico cerebrale, danneggiandone ulteriormente l’autoregolazione, con possibilità di determinare fenomeni di ischemia cerebrale.

Valori elevati di glicemia sono frequentemente riscontrati nella fase acuta di patologie critiche, aumentando il rischio di prognosi avversa soprattutto nei pazienti precedentemente non diabetici [14]. Nelle patologie acute si verifica l’attivazione di plurimi meccanismi che conducono alla cosiddetta iperglicemia da stress, che si verifica anche in soggetti non precedentemente diabetici. La risposta allo stress rappresenta una complessa interazione di ormoni contro-regolatori, citochine e modificazioni della sensibilità all’insulina. Glucagone, adreanalina e noradrenalina, cortisolo e ormone della crescita incrementano la gluconeogenesi e la glicogenolisi, aumentando la produzione glicemica. L’incremento del fattore di necrosi tumorale alfa può contribuire all’incremento della glicemia attraverso l’attivazione di gluconeogenesi e glucagone. Nonostante l’aumento di insulina, i meccanismi dello stress indotto dalla patologia acuta comportano un ridotto uptake cellulare del glucosio attraverso il deficit del mediatore del trasporto glicidico Glut-4. Ciò favorisce l’insulino-resistenza. L’uptake glicidico non insulino dipendente viene favorito attraverso l’incremento nella produzione di citochine che inducono l’attivazione del mediatore Glut-1, ma ciò provoca l’incremento del metabolismo ossidativo rispetto a quello non ossidativo. Contribuiscono all’iperglicemia anche fattori esogeni, spesso iatrogeni, quali l’uso di corticosteroidi, simpaticomimetici, immunosoppressori, cristalloidi contenenti glucosio, deplezione di volume, insufficiente apporto di insulina, allettamento, nutrizione parenterale o enterale. La crisi metabolica indotta dallo stress provoca danno endoteliale che facilita l’accumulo di glucosio endocellulare con la produzione di radicali liberi dell’ossigeno, la vaso-permeabilità capillare, l’angiogenesi, l’occlusione capillare, l’infiammazione e l’apoptosi cellulare [14-17]. In ultima analisi si verifica la condizione definita diabetes of injury presente nei pazienti critici chirurgici e medici [14-17]. La Figura 3 evidenzia i possibili meccanismi che entrano in gioco nell’innalzamento dei valori glicemici nei pazienti con patologia critica. Questi meccanismi deleteri si esplicano anche e soprattutto a livello cerebrale; la Figura 4 evidenzia i possibili meccanismi del danno cerebrale indotto dall’iperglicemia [17].

Solo il 20% circa dei pazienti con stroke acuto ha valori glicemici normali [18]. I cambiamenti glicemici, sia nella direzione dell’iperglicemia sia in quella della ipoglicemia, sono deleteri per i pazienti con patologia cerebrale acuta sia ischemica sia emorragica [18]. La presenza di iperglicemia nelle prime 72 ore dell’EIC si associa a deterioramento del deficit neurologico, espansione dell’ematoma, elevati livelli di PAS, shift della linea mediana, incremento della mortalità a 30 giorni e prolungamento della degenza ospedaliera [18-22]. La maggior correlazione tra iperglicemia e outcome sfavorevole nell’EIC è risultata per valori glicemici > 164 mg/dl [20]. Associazione tra iperglicemia e outcome negativo è stata riscontrata anche nell’emorragia subaracnoidea [3].

Management dell’ipertensione arteriosa nella fase acuta dell’EIC

Uno dei principali dilemmi terapeutici nell’ambito della EIC in fase acuta è quello del trattamento dell’ipertensione arteriosa; se da un lato, infatti, la sua riduzione può diminuire il sanguinamento cerebrale, dall’altro questa riduzione può favorire l’ischemia nelle zone compresse dall’ematoma cerebrale, come è evidente dalla già descritta curva J relativa all’autoregolazione cerebrale [6,7]. La Tabella I riporta le indicazioni per la gestione della pressione arteriosa nell’EIC suggerite da American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) [23] e SPREAD [24]. Nella fase acuta dell’EIC è generalmente preferibile la somministrazione endovenosa dei farmaci antipertensivi, specie se i valori di PAS sono estremamente elevati. La Tabella II riporta i farmaci a somministrazione endovenosa più utilizzati e indicati.

Negli ultimi anni sono stati pubblicati i risultati di due trial clinici che potrebbero aprire la strada a nuovi atteggiamenti nella gestione pratica dell’ipertensione arteriosa nella fase acuta dell’EIC.

Il trial INTERACT (Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial) rappresenta un fondamentale studio pilota che dimostra come la riduzione intensiva e aggressiva della PAS con target 140 mmHg a partire dalla prima ora ed entro le prime sei ore dopo l’EIC e mantenuta almeno nelle prime 24 ore attraverso l’infusione farmacologica antipertensiva endovenosa, possa ridurre l’espansione dell’ematoma cerebrale senza incremento dei segni di deterioramento neurologico, peggioramento della disabilità e della qualità della vita rispetto a pazienti trattati in maniera meno aggressiva con obiettivo target di 180 mmHg [7,25].

Un altro studio, ATACH (Anthypertensive Treatment in Acute Cerebral Haemorrhage), conferma in 80 pazienti come la riduzione della PAS mediante l’infusione di un calcio-antagonista, nicardipina, possa essere fattibile e sicura [26]. Recentemente l’analisi post-hoc dell’ATACH ha evidenziato che sebbene i regimi di terapia più aggressivi (target di PAS = 140-110 mmHg) determinino una netta riduzione, rispetto a regimi terapeutici meno aggressivi (target = 200-170 mmHg), di espansione dell’ematoma > 33% (17% vs 32%), edema peri-ematoma (40% vs 61%), severa disabilità a 3 mesi identificata in punteggio 4-6 alla scala di Rankin modificata (38% vs 46%) [27], tale riduzione non raggiunge la significatività statistica. Occorre comunque sottolineare che l’obiettivo dell’ATACH era esclusivamente, nel suo disegno, la fattibilità della somministrazione endovena di nicardipina [26]. Pertanto questo studio potrebbe porre le basi per ulteriori studi multicentrici.

I dati di questi due studi clinici, seppur di potenziale notevole impatto nella pratica clinica, devono essere presi ancora con le dovute cautele; in particolare target pressorio, durata della terapia infusionale e riflesso sull’outcome funzionale rimangono aspetti non chiariti. È comunque da sottolineare come l’AHA/ASA indichi nella proprie linee guida, con una raccomandazione di grado IIa e livello di evidenza B, che in pazienti con PAS compresa tra 150 e 220 mmHg, la riduzione a valori di 140 mmHg è probabilmente sicura [23].

Management dell’iperglicemia nella fase acuta dell’EIC

Il corretto management dell’iperglicemia nella fase acuta dell’EIC non è ancora definitivamente chiarito. Le più recenti linee guida relative all’EIC prodotte dall’American Stroke Association (ASA) indicano che è raccomandabile monitorare la glicemia e mantenere valori di normoglicemia (grado di raccomandazione I, livello di evidenza C), ma non è indicato quale sia la migliore strategia per ottenerla [23]. Le linee guida europee (European Stroke Initiative, EUSI) indicano che è desiderabile trattare i valori di iperglicemia quando risultano ≥ 180 mmHg e ciò è valido sia per lo stroke ischemico che per quello emorragico [28]. La terapia insulinica è da preferire nella maggioranza dei pazienti ospedalizzati per patologie acute critiche [17]. Secondo le più recenti linee guida dell’American Diabetes Association (ADA) e American Associations of Clinical Endocrinologists (AACE) il range glicemico desiderabile nel paziente critico non chirurgico è compreso tra 140 e 180 mg/dl [29]. Infatti, dopo promettenti risultati in termini di riduzione della mortalità ottenuti, in pazienti ricoverati in terapie intensive chirurgiche, con schemi intensivi di infusione insulinica finalizzati al mantenimento dell’euglicemia (60-110 mg/dl) confrontati con terapia insulinica convenzionale non aggressiva finalizzata al mantenimento di valori glicemici compresi tra 180 e 200 mg/dl [30], successivi trial clinici hanno fallito nel confermare questi vantaggi [31,32]. La recente pubblicazione del trial NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation), che ha confrontato la terapia insulinica intensiva con target 80-110 mg/dl contro terapia insulinica convenzionale con target 140-180 mg/dl, ha chiaramente dimostrato questo fallimento con l’evidenza, peraltro, di un incremento significativo di ipoglicemie nel braccio del trattamento insulinico intensivo [32]. Una recente meta-analisi, che ha incluso il già citato NICE-SUGAR, per un totale di 13.000 pazienti, ha concluso che la terapia insulinica intensiva ha un effetto favorevole in termini di riduzione di mortalità e morbilità solo nei pazienti critici chirurgici [33].

La principale complicanza della terapia insulinica intensiva è quella dell’ipoglicemia che è aumentata di 6 volte rispetto a regimi di terapia insulinica convenzionale [34]. Recentemente sono state pubblicate le raccomandazioni dell’American College of Physicians (ACP) sul management dell’iperglicemia nel paziente critico, che indicano di non utilizzare strategie di terapia insulinica intensiva nel paziente non chirurgico [35].

Anche nel paziente con stroke, trial clinici hanno confermato la non superiorità della terapia insulinica intensiva rispetto alla terapia convenzionale. In particolare il recente trial multicentrico randomizzato controllato GIST-UK (United Kingdom Glucose Insulin in Stroke), studio di confronto tra somministrazione di glucosio-potassio-insulina per almeno 24 ore in pazienti con glicemia all’ingresso compresa tra 100 e 300 mg/dl con l’obiettivo di mantenere i valori glicemici tra 70 e 110 mg/dl vs infusione di soluzione salina fisiologica, ha fallito nel dimostrare la superiorità nel braccio di trattamento in termini di mortalità e disabilità a 3 mesi e anzi ha dimostrato un significativo incremento delle complicanze ipoglicemiche secondarie al trattamento insulinico intensivo ma nessun effetto sulla mortalità a tre mesi [36].

È peraltro da sottolineare che il GIST-UK ha avuto difficoltà nell’arruolamento dei pazienti e il numero dei pazienti arruolati (circa 1.000) è risultato inferiore a quello previsto del sample size per il raggiungimento degli obiettivi. Ciò, associato al fatto che i valori di PAS nel braccio di trattamento sono risultati significativamente inferiori potendo comportare un fattore di confondimento nell’analisi statistica, deve essere tenuto in ferma considerazione nell’interpretazione dei risultati e del conseguente fallimento verificatosi [36].

Gli studi relativi alla gestione dell’iperglicemia nell’EIC sono pochi e generalmente basati su schemi derivati dal paziente con patologie di tipo chirurgico o ricoverati in terapie intensive.

Un recente studio di Godoy e colleghi nel paziente con EIC spontanea conferma che la terapia insulinica somministrata con lo scopo di normalizzare i valori glicemici, quando eccessivi, con target 140-150 mg/dl, non determina una riduzione della mortalità a 30 giorni [19].

La Tabella III mostra lo di schema di trattamento insulinico proposto nello studio di Godoy e colleghi.

Conclusioni

Elevati livelli di pressione arteriosa e glicemia sono presenti in molti pazienti con EIC in fase acuta. Rappresentano fattori prognostici negativi in termini di mortalità, deterioramento neurologico, disabilità e morbilità. Nonostante questo concetto sia ben recepito da linee guida sull’argomento, il corretto management di queste problematiche non è ancora definitivamente chiarito. Se da un lato evidenze scientifiche recenti indicano che, contrariamente a quanto ritenuto nel passato, una aggressiva riduzione dei valori pressori a valori di sistolica ≤ 140 mmHg potrebbe essere sicura ed efficace, dall’altro il trattamento aggressivo dell’iperglicemia per ottenere l’euglicemia potrebbe rivelarsi uno svantaggio più che un vantaggio per l’alto rischio di ipoglicemia secondaria con conseguente aumento della mortalità. Futuri studi dovranno chiarire al meglio le zone d’ombra di queste problematiche. Ad oggi è comunque raccomandabile l’attento e stretto monitoraggio dei valori pressori e glicemici nelle fasi acute dell’EIC.

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