RHC 2013;4(Suppl 2)5-12.html

Reviews in Health Care 2013; 4(Suppl 2): 5-12

Congress Report

Le echinocandine nel trattamento delle candidemie

Echinocandins for candidemia: a rational choice

Francesco Menichetti 1, Enrico Tagliaferri 2

1 Direttore U.O.C. Malattie Infettive – Ospedale Cisanello, Pisa

2 U.O.C. Malattie Infettive – Ospedale Cisanello, Pisa

Abstract

Among antifungal drugs, echinocandins (micafungin, caspofungin and anidulafungin) represent a rational choice for the first-line therapy of candidemia/invasive candidiasis in critically ill patients. Among other properties characterizing echinocandins, it’s important to emphasize the broad spectrum of activity, the fungicidal activity against the majority of Candida spp., and the activity against the biofilm. Furthermore, echinocandins show greater efficacy than conventional amphotericin B and fluconazole, and similar efficacy to liposomal amphotericin B (but they are less toxic). Finally, echinocandins are recommended at the highest level of evidence (AI) for the treatment of invasive candidiasis by IDSA and ESCMID guidelines.

Keywords

Echinocandins; Candidemia; Invasive candidiasis

Corresponding author

Francesco Menichetti

f.menichetti@ao-pisa.toscana.it

Disclosure

Il presente Congress Report è stato supportato da Astellas Pharma SpA

Introduzione

Esistono almeno 10 buoni motivi che rendono le echinocandine una scelta razionale per il trattamento delle candidemie e che le differenziano dagli altri antifungini:

  1. spettro d’attività che include Candida albicans e non albicans;
  2. attività fungicida contro C. albicans e gran parte delle specie non albicans;
  3. attività contro il biofilm;
  4. comportamento cinetico-dinamico non erratico;
  5. adeguato profilo di tollerabilità e scarsa tossicità;
  6. scarso potenziale di interazioni farmacologiche;
  7. rischio basso di emergenza di resistenze e moderata pressione selettiva sulla flora fungina;
  8. solida evidenza clinica di efficacia che deriva da studi clinici randomizzati controllati;
  9. elevato rango di raccomandazione (AI) delle linee guida americane ed europee;
  10. costo ragionevole rispetto ai reali competitors (voriconazolo, amfotericina liposomiale).

In questo articolo non verranno trattati i punti relativi a farmacocinetica, farmacodinamica, tollerabilità e interazioni in quanto trattati estensivamente nell’articolo successivo di questo supplemento, ad opera del farmacologo.

Spettro d’azione

Le echinocandine presentano uno spettro d’azione più ampio rispetto agli altri antifungini (Tabella I) [1]. C. glabrata ha una sensibilità dose-dipendente a fluconazolo e voriconazolo e C. krusei presenta resistenza intrinseca a fluconazolo; polieni ed echinocandine possiedono adeguata attività nei confronti di tutte le specie di C. albicans e non albicans. Le echinocandine mostrano in genere una minore attività in vitro nei confronti di C. parapsilosis e talvolta di C. lusitaniae, ma il rilievo clinico di questo dato non è ben definito. Sono comunque segnalati casi di endocardite da C. parapsilosis con risposta inadeguata alle echinocandine [2].

Specie

Fluconazolo

Voriconazolo

Amfotericina B

Echinocandine

C. albicans

S

S

S

S

C. glabrata

Da S-DD a R

Da S-DD a R

Da S a I

S

C. tropicalis

S

S

S

S

C. parapsilosis

S

S

S

Da S a R

C. krusei

R

S

Da S a I

S

Tabella I. Sensibilità delle specie Candida agli antifungini. Modificato da Pappas, 2009 [1]

I = mediamente suscettibile; R = resistente; S = suscettibile; S-DD = suscettibilità dose-dipendente;

Attività fungicida

Le echinocandine esplicano attività fungicida concentrazione-dipendente nei confronti di C. albicans e di gran parte delle specie non albicans [3]. L’attività fungicida è necessaria e utile in casi di candidemia/candidosi invasiva nell’ospite con difese inadeguate. Amfotericina B esplica anch’essa attività fungicida mentre gli azoli (fluconazolo e voriconazolo) hanno attività fungistatica [3].

Attività contro il biofilm

Il biofilm è una particolare popolazione microbica che produce una matrice polisaccaridica che aderisce alle superfici dei device e protegge i microrganismi dall’azione delle difese corporee e dei farmaci antimicrobici. La produzione di biofilm viene segnalata come variabile indipendente associata a maggior rischio di mortalità nei pazienti con candidemia [4].

Le echinocandine hanno una buona attività contro il biofilm, in particolare quello prodotto da ceppi di C. albicans. Lo studio di Cateau del 2011 [5] ha comparato l’attività di caspofungina, micafungina e posaconazolo nei confronti di biofilm recenti (12h) e maturi (5 gg) prodotti da colonie di C. albicans e di C. glabrata. Nei confronti di C. albicans le due echinocandine presentano un’ottima attività inibitoria della crescita del biofilm, al contrario di posaconazolo che presenta un’attività di inibizione molto modesta. Su biofilm di C. glabrata, invece, micafungina ha dimostrato una più persistente attività inibitoria, rispetto a caspofungina.

Candida spp.

Intervallo post-lock (h)

Riduzione attività metabolica* (%)

Caspofungina 5 mg/l

Caspofungina 25 mg/l

Micafungina 5 mg/l

Micafungina 15 mg/l

Posaconazolo 10 mg/l

Ceppi recenti (12h)

C. albicans

24

81,3 ± 8,8

76,9 ± 12

75,1 ± 14,1

70,7 ± 11,3

54,2 ± 6

48

76,8 ± 12,4

78,6 ± 11,1

77,7 ± 14,4

65,4 ± 18,3

49,7 ± 12

72

78,6 ± 17,4

79,5 ± 8,3

81,2 ± 9,3

74,8 ± 13,3

41,3 ± 7,9

C. glabrata

24

76,7 ± 10,1

NS

92,7 ± 0,4

NS

No inibizione

48

55,8 ± 16,7

NS

91,6 ± 20,7

NS

No inibizione

72

42,8 ± 19,1

NS

92,4 ± 0,8

NS

No inibizione

Ceppi maturi (5 gg)

C. albicans

24

84,1 ± 7

75,2 ± 15,3

71,7 ± 15,3

66,4 ± 13,3

57,6 ± 3,5

48

80,4 ± 11,1

81,5 ± 8,5

78,7 ± 16,1

75,9 ± 18,3

48,4 ± 6,8

C. glabrata

24

77,7 ± 10,6

NS

87,5 ± 11,9

NS

No inibizione

48

44,4 ± 18,5

NS

90,3 ± 4,3

NS

No inibizione

Tabella II. Riduzione dell’attività metabolica di biofilm recenti (12h) e maturi (5 gg) prodotti da Candida causata da caspofungina, micafungina e posaconazolo. Modificata da Cateau, 2011 [5]

NS = non studiato

* La riduzione è stata calcolata come la media delle riduzioni per ogni specie (10 ceppi di C. albicans e 6 ceppi di C. glabrata)

Caso clinico

MIC (mg/l)

MFC (mg/l)

Micafungina

< 0,008

0,032

Caspofungina

0,06

0,25

Anidulafungina

0,06

0,25

Amfotericina B

0,5

4

Tabella III. MIC (minima concentrazione inibente) e MFC (minima concentrazione fungicida) sul ceppo di Candida albicans isolato [6]

A titolo di esempio dell’impatto del biofilm nella pratica clinica, riassumiamo il caso di una donna di 75 anni con endocardite su PM/ICD da C. albicans trattata inizialmente con fluconazolo i.v. 400 mg/die [6]. Le dimensioni della vegetazione adesa al catetere intra-atriale risultano di 2 cm alla TEE (ecografia transesofagea) mentre il controllo con ecografia intracardiaca mostra che la vegetazione è invece di 5 cm di lunghezza e rileva anche la completa ostruzione della vena cava superiore.

L’immediata rimozione transvenosa del catetere è pertanto controindicata per il rischio elevato di embolia polmonare. Dopo 10 gg di terapia con fluconazolo le emocolture sono persistentemente positive e l’antimicogramma offre le indicazioni riportate in Tabella III.

Micafungina viene pertanto sostituita a fluconazolo, con rapida e persistente negativizzazione delle emocolture. Dopo 45 gg di terapia la vegetazione nell’atrio destro si è ridotta a 1 cm ed è stata possibile la rimozione tranvenosa del catetere che alla coltura risulta ancora positivo per C. albicans. Il reimpianto del nuovo pacemaker è stato effettuato 10 gg dopo l’espianto di quello infetto. La terapia con micafungina è stata continuata per ulteriori 70 gg senza effetti collaterali e la paziente è considerata guarita dopo 6 mesi di follow-up.

Impatto epidemiologico

La prescrizione sistematica di una classe di antifungini può avere impatto sulla flora microbica prevalente. L’esposizione sistematica a fluconazolo riduce gli isolamenti di C. albicans e aumenta quelli di C. glabrata, mentre l’uso costante di caspofungina aumenta quelli di C. parapsilosis e C. glabrata (Figura 1). Il prescrittore di farmaci antifungini deve quindi avere una coscienza epidemiologica ed essere consapevole che la singola prescrizione non ha ricaduta solo sul singolo caso, ma anche sulla popolazione microbica di tutto l’ospedale.

img_02_01.jpg

Figura 1. Proporzione delle cinque maggiori specie di Candida responsabili di fungemia nei pazienti con o senza una precedente esposizione a fluconazolo o a caspofungina [7]

Evidenze cliniche

Le evidenze cliniche dell’efficacia delle echinocandine nel trattamento della IC/C sono solidamente sostenute da numerosi studi clinici comparativi prospettici, randomizzati e controllati (Tabella IV).

Farmaco testato

Comparatore

Pazienti valutati (n.)

Outcome

Reference

Caspofungina 70 mg/die  50 mg/die

Amfotericina B deossicolato 0,6-1 mg/kg/die

224

73,4% vs 61,7%

Mora-Duarte, 2002 [8]

Caspofungina 70 mg  50 mg/die

Caspofungina 150 mg/die

197

71,6% vs 77,9%

Betts, 2009 [9]

Anidulafungina 200 mg  100 mg/die

Fluconazolo 800 mg  400 mg/die

245

75,6% vs 60,2%

Reboli, 2007 [10]

Micafungina 100 mg/die

Amfotericina B liposomiale 3 mg/kg/die

392

89,6% vs 89,5%

Kuse, 2007 [11]

Micafungina 100 mg/die

Micafungina 150 mg/die; caspofungina 70 mg  50 mg/die

595

76,4% vs 71,4%

76,4% vs 72,3%

Pappas, 2007 [12]

Tabella IV. Principali studi clinici che hanno valutato l’efficacia delle echinocandine nel trattamento delle candidosi invasive

Le indicazioni registrate dall’EMA nel trattamento della candidosi invasiva per le tre echinocandine sono riassunte nella Tabella V.

Micafungina

Caspofungina

Anidulafungina

Candidosi invasiva

Sì*

Pazienti neutropenici

No

Pazienti pediatrici

Sì°

< 12 mesi cautela

No

Tabella V. Indicazioni EMA approvate per le diverse echinocandine nell’ambito della candidosi invasiva [13-15]

* Anidulafungina è stata studiata principalmente in pazienti con candidemia e solo in un numero limitato di pazienti con infezioni da Candida spp. coinvolgenti i tessuti profondi o formanti un ascesso

° Inclusi i neonati < 12 mesi e i bambini nati pretermine

Caspofungina

Lo studio di Mora-Duarte del 2002 [8] ha confrontato l’efficacia di caspofungina (50 mg/die dopo dose di carico di 70 mg) con amfotericina B deossicolato (0,6-1 mg/kg/die) in pazienti con candidosi invasiva e in un sottogruppo di pazienti con candidemia (77%). Sono stati inclusi nell’analisi primaria sull’efficacia della risposta (intesa come risoluzione dei sintomi e scomparsa dell’infezione) alla fine della terapia endovenosa 224 pazienti e le percentuali di risposta favorevole sono risultati simili nei due gruppi: 73% per caspofungina e 62% per amfotericina B. Risultati simili (72% per caspofungina e 63% per amfotericina B) sono stati riscontrati fra i pazienti con candidemia. Per quanto riguarda la tossicità, invece, caspofungina si è dimostrata meno nefrotossica ed è stata associata a un minor numero di sospensioni del trattamento a causa di effetti avversi.

Lo studio di Betts del 2009 [9] ha invece confrontato l’efficacia di caspofungina 50 mg/die con caspofungina 150 mg/die (entrambe in monosomministrazione giornaliera) in 197 pazienti con candidosi invasiva. Al termine della terapia i tassi di risposta favorevole sono risultati simili nei due gruppi di trattamento: 72% per caspofungina 50 mg e 78% per caspofungina 150 mg.

Anidulafungina

Anidulafungina (100 mg/die) è stata confrontata in uno studio di non inferiorità con fluconazolo (400 mg/die) in 245 pazienti non neutropenici con candidosi invasiva [10]. A entrambi i gruppi è stato consentito di passare a fluconazolo orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa a condizione che fossero afebbrili da almeno 24 ore e che le emocolture fossero negative per Candida spp.

L’endpoint primario, inteso come risposta globale (miglioramento clinico ed eradicazione microbiologica) al termine della terapia endovenosa è stato raggiunto dal 75,6% dei pazienti in trattamento con anidulafungina e dal 60,2% dei pazienti nel gruppo fluconazolo. Anidulafungina si è dunque dimostrata non inferiore a fluconazolo nel trattamento della candidosi invasiva.

Micafungina

Micafungina 100 mg/die è si è dimostrata meglio tollerata e non inferiore ad amfotericina B liposomiale 3 mg/kg/die nel trattamento di prima linea di pazienti, sia adulti sia pediatrici, con candidemia o candidosi invasiva nello studio di Kuse del 2007 [11].

L’endpoint primario, inteso come percentuale di successo al termine del trattamento, è infatti risultato simile nei due gruppi di trattamento, sia nei pazienti che hanno completato il trattamento (89,6% con micafungina e 89,5% con amfotericina B liposomiale), sia nella popolazione mITT (modified Intention To Treat) costituita da quei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco e hanno avuto conferma di infezione da Candida al baseline (74,1% con micafungina e 69,6% per amfotericina B liposomiale). Non sono emerse differenze significative in termini di efficacia per specie di Candida all’origine dell’infezione, per sito primario o per condizione di neutropenia.

Nello studio di Pappas del 2007 [12] 595 pazienti con candidemia o candidosi invasiva sono stati randomizzati a ricevere micafungina 100 mg/die, micafungina 150 mg/die o caspofungina 50 mg/die. La percentuale di successo clinico, inteso come eradicazione micologica e risposta completa o parziale al termine della terapia endovenosa, è stata del 76,4% nei pazienti trattati con micafungina 100 mg, del 71,4% in quelli trattati con micafungina 150 mg e del 72,3% nel gruppo caspofungina 50 mg/die. Micafungina, a entrambi i dosaggi, si è dunque dimostrata non inferiore alla dose standard di caspofungina nel trattamento di prima linea della candidosi invasiva.

Mortalità

La rassegna di Andes del 2012 [16], che ha preso in esame gli studi più importanti sul trattamento di candidosi invasiva, ha evidenziato che la mortalità da Candida è correlata sia alla specie, sia all’antifungino utilizzato: C. tropicalis è risultata la più aggressiva (41% vs altre specie 29%; p < 0,0001) mentre C. parapsilosis ha la più bassa virulenza (22,7% vs altre specie 33,0%; p < 0,001); la mortalità è risultata del 27% nei pazienti trattati con echinocandine vs 36% in pazienti trattati con altri antifungini (p < 0,0001); per i triazoli la differenza è risultata 36% vs 30% (p = 0,006), mentre per i polieni 35% vs 30% (p = 0,04).

Linee guida

Le linee guida dell’Infectious Diseases Society of America (IDSA) del 2009 [1] e quelle dell’European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) del 2012 [17] concordano nell’attribuire alle echinocandine il massimo grado di raccomandazione (AI) per il trattamento della candidosi invasiva (Tabella VI).

IDSA, 2009 [1]

ESCMID, 2012 [17]

Fluconazolo

AI

CI

Itraconazolo

-

DII

Voriconazolo

AI

BI

L-AMB

AI (in caso di intolleranza ad altri farmaci)

BI

ABLC/ABCD

-

CII

D-AMB

AI

DI

Caspofungina

AI

AI

Micafungina

AI

AI

Anidulafungina

AI

AI

Tabella VI. Confronto tra linee guida europee e americane per il trattamento della candidemia [1,17]

Per quanto riguarda gli altri antifungini, invece, le linee guida europee hanno in parte declassato gli azoli e i polieni. Infatti, mentre le linee guida IDSA assegnano un livello di raccomandazione AI sia alle echinocandine che a fluconazolo, voriconazolo e amfotericina B desossicolato e liposomiale, le linee guida ESCMID attribuiscono il livello di raccomandazione AI solo alle echinocandine. In particolare, risulta molto evidente il “declassamento” di amfotericina B desossicolato (da AI a DI, cioè sconsigliata) e di fluconazolo (da AI a CI). Per quanto riguarda la durata del trattamento, entrambe le linee guida concordano nel proseguire la somministrazione dei farmaci per almeno 14 giorni dopo la prima emocoltura negativa e la risoluzione dei sintomi ascrivibili a candidemia.

Costi

Le echinocandine presentano dei costi di trattamento della candidosi invasiva che si pongono a un livello intermedio rispetto ai reali competitor voriconazolo e amfotericina B liposomiale.

Conclusioni

In Tabella VII è riportato un confronto tra i diversi antifungini nel trattamento della candidosi sistemica. Alla luce delle caratteristiche prese in esame si può concludere che le echinocandine sono senz’altro da considerare nella terapia di prima linea delle candidemie/candidosi invasive, in particolare nei pazienti critici.

Fluconazolo

Echinocandine

Amfotericina B

Spettro d’attività

Limitato

Ampio

Ampio

Attività antifungina

Fungistatico

Principalmente fungicida

Fungicida

Attività contro biofilm

Poco attivo

Molto attive

Attiva

Sicurezza

Alta

Molto alta

Nefrotossica

Evidenze

Inferiore ad anidulafungina

Migliore di fluconazolo, simile ad amfotericina B

Adeguata

Linee guida

CIII/DI

AI

BI (liposomiale)

Costi

Molto bassi

Medi

Molto alti (liposomiale)

Tabella VII. Confronto tra antifungini nel trattamento della candidosi invasiva

Bibliografia

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