Reviews in Health Care 2013; 4(2): 95-103

Urology

Narrative review

Carcinoma della prostata: prostatectomia radicale nei pazienti over 70

Radical prostatectomy in patients over 70 years of age

Massimo Madonia 1, Paolo Soggia 1, Gianmarco Garau 1, Sebastiano Cimino 2, Giuseppe Morgia 2, Carlo Corbu 1

1 Istituto di Clinica Urologica, Azienda Ospedaliero Universitaria di Sassari

2 Dipartimento di Urologia, Università degli studi di Catania

Abstract

Prostate cancer is one of the most common male cancers in industrialized countries and it occurs mainly in men older than 50 years. In light of a rapidly ageing population it seems certain tha increasingly many septuagenarians with significant life-expectancy will present with prostate cancer to urologist. However currently there is a lack of consensus on prostate cancer and its treatment in the cohort of men ≥ 70 years of age. Although elderly men are often recommended a watchfull waiting option based on lower life expentancy and potentially slow disease progression, recent evidences indicate suggest a potential benefit of radical prostatectomy in selected older patients. The aim of this review is to illustrate the evidences demonstrating the efficacy and safety and of radical prostatectomy in patients over 70. Also, are presented the results of a small Italian study on patients aged ≥ 70 years with clinically localized prostate cancer undergoing radical prostatectomy. The results show that radical prostatectomy is a safe and effective option in elderly patients, with low incidence of complications and recovery of continence in about two-thirds of patients.

Keywords

Radical prostatectomy; Prostate cancer; Elderly men

Corresponding author

Paolo Soggia

paolosoggia@gmail.com

Disclosure

Il presente articolo è stato supportato da Astellas Pharma SpA.

Introduzione

Il tumore della prostata è la neoplasia più frequente nella popolazione maschile dei paesi industrializzati [1] e in Italia rappresenta il 20% di tutti i tumori diagnosticati nei maschi over 50 [2]. Negli ultimi anni si è assistito a un progressivo invecchiamento demografico della popolazione e nei prossimi decenni la popolazione con più di 65 anni sarà sempre più numerosa, passando dal 20,3% del 2011 al 22,7% nel 2021, fino al 32,6% nel 2065 [3]. Per quanto riguarda la popolazione maschile ≥ 65 anni le previsioni demografiche dell’ISTAT prevedono che passerà dai 5.190.942 del 2011, ai 6.171.483 del 2021 fino agli 8.769.090 del 2065. Analogamente è stato osservato un notevole incremento dell’aspettativa di vita e attualmente un uomo di 65 anni ha una speranza di vita di 18,5 anni [3]. Tutti questi cambiamenti demografici portano necessariamente a dover riconsiderare l’approccio terapeutico al carcinoma della prostata nei pazienti più anziani che, a oggi, tende a essere alquanto conservativo.

Obiettivo di questa review è illustrare i dati presenti in letteratura che dimostrano l’efficacia e la sicurezza, nonché l’esigenza clinica, dell’intervento di prostatectomia radicale anche nei pazienti over 70. Inoltre, vengono presentati i dati di una casistica italiana che confermano che la prostatectomia in questa tipologia di pazienti, con poche morbilità associate, rappresenta un’alternativa sicura, curativa e con poche complicanze legate all’intervento, nella maggior parte dei casi.

Il carcinoma della prostata

Incidenza e mortalità

A partire dai primi anni ’90 la diffusione di nuove procedure diagnostiche, quali il test del PSA e la biopsia prostatica ecoguidata, hanno portato a un netto aumento del numero di diagnosi di carcinoma prostatico [1] e questa tendenza sembra destinata ad aumentare passando dai circa 36 mila nuovi casi che erano attesi nel 2012 a circa 44 mila nel 2020 e a quasi 52 mila nel 2030 [2].

Sebbene l’incidenza del tumore alla prostata sia tra le più alte rispetto ad altri tipi di tumore, la mortalità, stimata attorno ai 17-18 decessi ogni 100.000 abitanti/anni, è solo al terzo posto e riguarda principalmente pazienti over 70. Tuttavia, a causa dell’età dei pazienti e delle comorbidità generalmente presenti in questa popolazione, non è semplice separare i decessi per tumore dai decessi nei pazienti con tumore [2]. Non considerando la mortalità per altre cause la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è dell’88%, con una percentuale di sopravvivenza che è maggiore fino ai 74 anni di età per diminuire a 84% nella fascia d’età 75-84 e al 51% tra gli 85-99enni [4].

I tassi di incidenza e sopravvivenza del tumore alla prostata variano notevolmente tra i diversi paesi europei a causa, probabilmente, della diversa diffusione e del diverso utilizzo del dosaggio del PSA come strumento di screening che permette l’identificazione di tumori asintomatici probabilmente meno aggressivi dei tumori diagnosticati clinicamente [5].

Sintomatologia e diagnosi

Nella fase iniziale il carcinoma della prostata è asintomatico e viene diagnosticato in seguito a esplorazione rettale o dosaggio del PSA eseguiti nel corso di controlli clinici. In seguito a crescita della massa tumorale compaiono i primi sintomi che sono simili a quelli che si riscontrano nell’ipertrofia prostatica benigna e che comprendono difficoltà a urinare, dolore alla minzione, frequente necessità di urinare, presenza di sangue nelle urine, indebolimento del getto [6,7].

Nei pazienti che presentano sintomi riferibili a patologia prostatica la prima indagine diagnostica da effettuare è l’esplorazione rettale, seguita da esami via via più specifici, quali il dosaggio del PSA, le tecniche per immagini (ecografia transrettale, TC e MRI) e l’agobiopsia prostatica [6].

Classificazione

Una volta instaurata la diagnosi è necessario stabilire il grado e lo stadio del tumore in modo da valutare la classe di rischio del paziente e definire l’approccio terapeutico più adatto. In particolare, il grado istologico del tumore alla prostata viene valutato mediante il Gleason score che prende in considerazione il grado di differenziazione ghiandolare e il tipo di infiltrazione. Il punteggio del Gleason score va da 2 a 10, più basso è il punteggio, minore è il grado di tumore [8]. Lo stadio del tumore viene attribuito mediante la classificazione TNM che prende in considerazione l’estensione del tumore primario, il coinvolgimento linfonodale e le metastasi a distanza [9]. Sulla base del Gleason score, dell’estensione tumorale e dei livelli di PSA viene identificata la classe di rischio, come riportato in Tabella I.

Terapia chirurgica

La prostatectomia radicale consiste nella rimozione chirurgica totale della prostata e delle vescicole seminali e dei linfonodi pelvici se il rischio di linfonodi positivi è superiore al 5% [6]. Può essere eseguita a cielo aperto, laporoscopica o robot assistita.

La prostatectomia radicale consente di ottenere il miglior controllo di malattia a lungo termine in caso di carcinoma alla prostata clinicamente localizzato [10], tuttavia il rischio di complicanze post-operatorie, quali l’incontinenza o l’impotenza, spesso fungono da deterrente al trattamento. Negli anni sono stati messi a punto numerosi nomogrammi in grado di predire l’outcome dell’intervento di prostatectomia radicale, sulla base delle caratteristiche del singolo paziente, in modo da scongiurare al massimo il rischio di complicanze [10]. In particolare, secondo uno studio prospettico tedesco, nel quale sono stati presi in esame i dati di 236 pazienti che erano stati sottoposti a prostatectomia radicale retropubica open, i fattori in grado di influenzare positivamente l’outcome in termini di qualità di vita, potenza sessuale e continenza a 1 anno dall’intervento, sono risultati essere PSA preoperatorio < 20 ng/ml, tecnica nerve sparing, assenza di complicanze intra- o post-operatorie, assenza di trattamento adiuvante e partecipazione a un programma di riabilitazione post-operatoria [10]. Nello studio inoltre non è stata riscontrata un’associazione tra il recupero della continenza e l’età del paziente [10].

Secondo le linee guida i candidati ideali all’intervento di prostatectomia radicale sono i pazienti con neoplasie a rischio intermedio (cT2b-cT2c o Gleason score = 7 o PSA = 10-20 ng/ml) e aspettativa di vita superiore ai 10 anni, ma, come riportato in Tabella II non si esclude il trattamento nei pazienti in altri stadi, se le caratteristiche cliniche e anatomo-patologiche della neoplasia sono indicative di outcome favorevole [8].

In generale la sopravvivenza dopo un intervento di prostatectomia radicale è molto elevato e le cause di morte negli anni successivi sono dovuti principalmente a cause non correlate al tumore [11]. Nello studio di Eifler del 2012, l’analisi dei dati di più di 18 mila pazienti sottoposti a prostatectomia radicale tra il 1975 e il 2009 ha evidenziato un tasso di morte del 7,8% (1.419 pazienti) a un follow up mediano di 7,4 anni, di questi pazienti solo 379 sono morti a causa del tumore alla prostata [11]. Il confronto della mortalità in questa coorte di pazienti e la mortalità generale della popolazione americana ha evidenziato un tasso leggermente inferiore nei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale (Tasso di mortalità standardizzato = 0,47; p < 0,05) a dimostrazione del beneficio dell’intervento chirurgico in alcune tipologie di pazienti [11]. Lo studio dello Scandinavian Prostate Cancer Group ha dimostrato che negli uomini con carcinoma alla prostata localizzato che sono stati sottoposti a prostatectomia radicale, la mortalità cancro-correlata è significativamente minore, rispetto alla stessa tipologia di pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia specifica ma solo una vigile attesa [12]. In particolare l’incidenza cumulativa di morte per cancro alla prostata dopo 15 anni di follow up è risultata del 14,6% nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico e del 20,7% nel gruppo in vigile attesa (RR = 0,62, p = 0,01) [12].

Prostatectomia radicale nei pazienti over 70

A causa del lungo decorso della malattia, i pazienti che maggiormente beneficiano del trattamento radicale in caso di patologia localizzata sono quelli che hanno la più alta aspettativa di vita. Pertanto nella scelta del trattamento da intraprendere è necessario prendere in considerazione non solo lo stadio clinico, il PSA e il risultato della biopsia, ma anche l’aspettativa di vita del paziente [11], generalmente se è ≥ 10 anni si prende in considerazione la possibilità di un intervento curativo [13].

Negli ultimi anni si è assistito a un notevole incremento dell’aspettativa di vita e ciò porta necessariamente a dover riconsiderare l’approccio terapeutico del carcinoma alla prostata nei pazienti più anziani, che a oggi tende a essere alquanto conservativo [14]. A causa della storia naturale relativamente lunga della patologia e dell’opinione diffusa che negli over 70 la patologia sia biologicamente meno aggressiva, spesso in questi pazienti non viene infatti intrapreso un trattamento primario [14,15]. Alcuni studi hanno evidenziato che più del 15% dei pazienti con tumore alla prostata e più di 75 anni sono sottotrattati [15] e che pazienti < 60 anni con patologia clinicamente localizzata hanno una probabilità 25 volte maggiore di ricevere una prostatectomia radicale, rispetto a pazienti ≥ 70 anni [16].

Lo studio di Konety del 2008, sulla base dei dati raccolti nel database CaPSURE ha esaminato gli schemi di trattamento primario e secondario nei pazienti ≥ 75 anni confrontandoli con quelli di pazienti più giovani [15]. Sono stati analizzati i dati di 11.261 pazienti, di cui circa il 18% aveva più di 75 anni. Le caratteristiche alla baseline hanno rivelato che nei pazienti più anziani erano stati classificati più tumori alla prostata ad alto rischio, rispetto ai pazienti < 75 anni (43% vs 25%) in quanto PSA, Gleason score e stadio tumorale erano più elevati. Ciò nonostante le tipologie di trattamento a cui è stata sottoposta la coorte variano notevolmente nei due range di età, come illustrato in Figura 1. L’analisi di regressione dei dati ha inoltre evidenziato che, indipendentemente dalla classe di rischio e dalle comorbilità, nei pazienti con più di 75 anni il trattamento primario più utilizzato era il watchfull waiting [15].

Lo studio di D’Amico del 2003 ha evidenziato che nei pazienti con età > 73 anni l’età rappresenta un fattore di rischio indipendente di mortalità per tumore alla prostata localizzata nei pazienti che sono stati sottoposti a radioterapia [17]. Infine uno studio canadese ha evidenziato che i pazienti con più di 70 anni e un Gleason score di 8-10 hanno il maggior rischio di sottotrattamento e la più elevata perdita di aspettativa di vita aggiustata per qualità di vita e conclude ipotizzando un potenziale beneficio della prostatectomia radicale in questa categoria di pazienti [18].

Le caratteristiche patologiche del tumore alla prostata nei pazienti con più di 75 anni sono state esaminate anche nello studio di Delongchamps del 2009 che ha valutato 211 prostate derivanti da reperti autoptici di uomini con più di 70 anni (35%) o più giovani.

L’incidenza di tumore alla prostata è risultata più elevata nei pazienti più anziani (45% vs 19%; p < 0,001), inoltre in questa tipologia di pazienti il carcinoma è risultato essere più grande, in stadio più avanzato e meno differenziato [19]. Lo studio di Brassel del 2011 che aveva come obiettivo la definizione della caratteristiche clinico patologiche nei pazienti con più di 70 anni con tumore alla prostata [20], ha preso in esame i dati di più di 12 mila pazienti a cui era stato diagnosticato tumore alla prostata negli anni compresi tra 1989 e il 2009. Di questi circa il 30% aveva 70 o più anni e l’analisi dei loro dati, confrontati con quelli di pazienti più giovani, ha mostrato caratteristiche più aggressive in termini di stadio clinico, stadiazione alla biopsia e velocità di PSA (p < 0,0001). Inoltre negli 899 pazienti over 70 che sono stati sottoposti a prostatectomia radicale, è stato evidenziato uno stadio patologico più elevato, un peggiore stato dei margini chirurgici e una stadiazione peggiore rispetto ai pazienti più giovani (p < 0,0001) [20].

Sulla base delle caratteristiche del tumore alla prostata nei pazienti over 70 sopra illustrate, e dell’aumento nell’aspettativa di vita in questa categoria di pazienti, appare appropriato considerare il trattamento chirurgico anche nei pazienti più anziani, ovviamente dopo accurata selezione del singolo paziente e delle caratteristiche individuali. Numerosi studi hanno infatti evidenziato come un intervento di prostatectomia radicale risulti efficace e sicuro anche nei pazienti meno giovani. Un esempio è lo studio di Kunz del 2012 che ha investigato l’influenza di un’età > 70 anni sulle caratteristiche del carcinoma alla prostata e sugli outcome oncologici e funzionali nei pazienti che sono stati sottoposti a prostatectomia radicale retropubica [14]. Lo studio ha preso in esame i dati di 1.636 pazienti e ha confrontato gli outcome e le caratteristiche oncologiche e funzionali tra coloro che avevano 70 o più anni (411 pazienti) e quelli più giovani (1.225 pazienti). L’analisi dei dati ha evidenziato che i tumori nei pazienti ≥ 70 anni erano significativamente più palpabili e non-organo confinati (p = 0,030 e p = 0,026, rispettivamente). L’analisi multivariata ha inoltre mostrato che l’età più avanzata non rappresenta una predittore indipendente di sopravvivenza globale (p = 0,102) e di sopravvivenza cancro-specifica (p = 0,195), come invece sono risultati essere le caratteristiche del tumore (metastasi ai linfonodi, Gleason score = 8-1). La continenza a due anni dall’operazione è risultata comparabile nei due gruppi di pazienti (p = 0,984). I risultati degli autori sono che in considerazione della presenza di patologia più biologicamente aggressiva nei pazienti ≥ 70 anni non appare giustificabile escludere questa categoria di pazienti dalla prostatectomia radicale, anche alla luce delle eccellenti outcome postoperatori [14].

Lo studio di Richstone del 2008 ha cercato di determinare l’effetto dell’età sulle caratteristiche clinico patologiche e la sopravvivenza dopo prostatectomia radicale nei pazienti con 70 o più anni. Lo studio ha preso in esame i dati di 4.035 pazienti che erano stati sottoposti a intervento radicale e ha confrontato gli outcome dei pazienti ≥ 70 anni (6,4%) con quelli dei pazienti più giovani [13]. L’analisi dei dati ha evidenziato che i pazienti ≥ 70 anni presentavano tumori con più elevato a stadio clinico (p = 0,001) e Gleason score (p = 0,01) e una minore frequenza di patologia organo-confinata rispetto agli uomini con meno di 70 anni (58,1% vs 69,9%; p = 0,001). È stato inoltre osservato upgrading (da Gleason score alla biopsia = 2-6 a Gleason score patologico ≥ 7) nel 45% dei pazienti ≥ 70 anni e nel 35,2% dei pazienti (p = 0,01) e upgrading (da cT1-T2 a pT3-T4) nel 40,2% e 29,3% dei pazienti, rispettivamente (p = 0,001). Non sono state invece osservate differenze tra i due gruppi di pazienti per quanto riguarda la sopravvivenza cancro-specifica (96% a 10 anni per entrambi; p = 0,003) e la probabilità assenza di progressione biochimica (74% e 75% a 10 anni, rispettivamente; p = 0,13) [13].

Lo studio di Alibahi del 2003 ha riportato l’effetto della prostatectomia radicale e della radioterapia a fasci esterni sull’aspettativa di vita e l’aspettativa di vita ponderata per la qualità nei pazienti ≥ 75 anni [21]. I risultati hanno mostrato che nei pazienti con Gleason score 5-7 la terapia chirurgica e la radioterapia incrementano l’aspettativa di vita, pura e ponderata per la qualità di vita, fino ai 75 anni di età, mentre nel caso di tumori poco differenziati (Gleason score 8-10) il beneficio è chiaro fino agli 80 anni [21] a riprova della teoria che l’età non deve rappresentare una barriera ai trattamenti curativi.

Questi risultati indicano pertanto che, in seguito ad attenta selezione dei pazienti, la prostatectomia radicale è un opzione terapeutica da tenere in considerazione anche nei pazienti più anziani.

La casistica italiana

I benefici di un intervento di prostatectomia radicale in pazienti over 70 con tumore prostatico organo confinato sono stati evidenziati anche in una casistica italiana i cui risultati vengono qui illustrati per la prima volta.

La casistica include 88 pazienti di età compresa tra i 70 e i 78 anni (età media 72,4 anni) che sono stati sottoposti a prostatectomia radicale tra febbraio 2003 e ottobre 2011 presso la Clinica Urologica di Sassari. Per ogni paziente sono state raccolte le caratteristiche istologiche del tumore alla biopsia (stadio clinico) e sul pezzo anatomico in toto (stadio patologico), il valore di PSA pre- e post-operatorio, eventuali trattamenti ormonali e/o radioterapici post-intervento e le complicanze a breve e a lungo termine. Il follow up mediano è stato di 5 anni (range: 9-1).

L’analisi dei dati alla baseline ha evidenziato una prevalenza di tumori organo confinati (95,4%) con un Gleason score che nel 90% dei casi era ≤ 7 e livelli di PSA ≤ 10 ng/ml nel 75% dei pazienti. Sulla base delle caratteristiche dei pazienti alla diagnosi (PSA, stadio clinico e Gleason score) è emersa una prevalenza di tumori a rischio basso (27,27) e intermedio (69,32). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a prostatectomia radicale open (78,65%) o video-laparoscopica (21,34%); il 48,31% dei pazienti ha subito linfoadenectomia e solo nel 3,37% è stato possibile risparmiare i fasci vascolo-nervosi (nerve sparing).

La scelta di sottoporre i pazienti a prostatectomia radicale è stata presa sulla base delle caratteristiche antropometriche, sulle morbilità associate, sul performance status di ogni singolo paziente, oltre che sulla base dei dati relativi alla stadiazione qui sotto riportati. Le caratteristiche pre-operatorie e operatorie dei pazienti sono riassunte in Tabella III.

L’analisi dei dati dei pazienti dopo l’intervento di prostatectomia radicale ha evidenziato un calo del PSA a valori indosabili nella maggior parte dei casi, è stato osservato PSA < 0,2 ng/ml in 8 casi (9,09%) di cui solo 3 (3,43%) erano > 0,4 ng/ml. È stato osservato upgrading da Gleason score 2-6 alla biopsia a ≥ 7 dopo prostatectomia nel 34,09% della coorte, coerentemente con le percentuali 30-43% indicate in letteratura [22], e analogamente anche la percentuale di pazienti che sono passati da malattia clinicamente localizzata a stadio patologico extraprostatico (32,95%) è coerente con i dati di letteratura che riportano un range di 24-60% [22].

Per quanto riguarda la continenza è stata ripresa nel 64,77% dei casi e nei 31 pazienti (35,22%) incontinenti 6 (19,35%) presentano incontinenza da stress. Le complicanze post-intervento riscontrate sono state molto poche (4,55%) e comprendevano 1 embolia polmonare, 2 deiescenze delle anastomosi e 1 voluminoso linfocele che ha richiesto puntura percutanea. Infine, 4 pazienti (4,55%) hanno ricevuto terapia ormonale con analoghi e 2 (2,27) radioterapia post-intervento; uno solo (1,14%) è stato sottoposto a terapia con bicalutamide.

In Tabella IV sono riportate le caratteristiche e le complicanze post-intervento.

Alla luce dei risultati dell’analisi appare evidente che, in questa casistica di pazienti over 70 con poche morbilità e tumore alla prostata organo confinato, la prostatectomia radicale rappresenta un intervento sicuro ed efficace nella maggior parte dei casi, con un’incidenza di complicanze estremamente bassa e ripresa della continenza in circa i due terzi dei pazienti.

Conclusioni

Il tumore alla prostata è la neoplasia più frequente nella popolazione maschile dei paesi industrializzati [1] e in Italia rappresenta il 20% di tutti i tumori diagnosticati nei maschi over 50. Il progressivo invecchiamento della popolazione e l’aumento dell’aspettativa di vita a cui si assiste negli ultimi anni ha portato i clinici a dover riconsiderare l’approccio terapeutico nei pazienti più anziani con carcinoma alla prostata.

A causa della storia naturale della patologia e dell’opinione diffusa che negli over 70 la patologia sia biologicamente meno aggressiva, spesso in questi pazienti non viene infatti intrapreso un trattamento primario. I dati presentati in questa review sfatano un po’ queste credenze e a oggi appare chiaro che i pazienti > 70 anni, non solo spesso presentano patologie più aggressive rispetto ai soggetti più giovani, ma anche che possono beneficiare di un intervento curativo quale la prostatectomia radicale. Un’ulteriore conferma arriva da una casistica italiana di pazienti over 70 che sono stati sottoposti a prostatectomia radicale. Anche in questo caso infatti i benefici a lungo termine superano i possibili rischi e le complicanze perioperatorie e a lungo termine, avvalorando l’ipotesi che un intervento curativo primario può portare a eccellenti outcome post-operatori e a un aumento dell’aspettativa e della qualità di vita anche nei pazienti più anziani.

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