Pancreatite eosinofila e pancreatite autoimmune: confronto, diagnosi differenziale e terapia
Mauro Turrin 1, Sergio Martinelli 2
1 Già U.O.C. Medicina Interna, Ospedali Riuniti Padova Sud “Madre Teresa di Calcutta”, Azienda ULSS n. 6 Euganea, Monselice (Padova)
2 U.O.C. Medicina Interna, Ospedali Riuniti Padova Sud “Madre Teresa di Calcutta”, Azienda ULSS n. 6 Euganea, Monselice (Padova)
Abstract
Among the rarest causes of acute pancreatitis, there are eosinophilic pancreatitis (EP) and autoimmune pancreatitis (AIP). They share some features, such as the low frequency and the association with systemic disorders. Their diagnostic criteria, mainly clinical and laboratory, are different, but both require histological confirmation in most cases: in fact, pancreas is enlarged at CT scan, with tumor-like appearance.
Here we discuss the importance of hypereosinophilia in EP and IgG increase in type 1 AIP (included in IgG-related systemic diseases). Differential diagnosis with pancreatic neoplasms and therapy schedules are discussed as well.
Keywords: Acute pancreatitis; Eosinophilic pancreatitis; Autoimmune pancreatitis; IgG4-related disease
Eosinophilic pancreatitis and autoimmune pancreatitis: comparison, differential diagnosis, and treatment
CMI 2017; 11(1): 23-30
https://doi.org/10.7175/cmi.v11i1.1295
Gestione clinica
Disclosure
Gli Autori dichiarano di non avere conflitti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo
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Tabella I. Eziologia della pancreatite acuta. Modificato da [39]
Introduzione
La pancreatite eosinofila (PE) è una malattia molto rara. Nell’elenco delle malattie rare presente su Orphanet [1] questo termine non appare. In tale elenco compaiono la pancreatite autoimmune di tipo 1 al n° 280302 (sinonimo: pancreatite sclerosante linfoplasmocitaria o IgG4-related pancreatitis) e di tipo 2 al n° 280315 (sinonimo: pancreatite dottocentrica): la loro prevalenza non è definita. Al n° 103919 compare la pancreatite autoimmune (AIP) non meglio definita.
La PE è una forma benigna, si accompagna nell’80% dei casi a eosinofilia periferica e può associarsi a sindrome ipereosinofila idiopatica (HIS), che si definisce come una malattia multisistemica linfoproliferativa non clonale caratterizzata da persistente eosinofilia e associata a infiltrazione e danno d’organo eosinofilia-associato. È caratterizzata da un numero di eosinofili > 1.500/μl persistenti da più di 6 mesi (vn < 500/μl), da assenza di eziologia identificabile per eosinofilia e dalla presenza di segni e sintomi di coinvolgimento di organi quali cuore, polmoni, tratto gastrointestinale, cute e sistema nervoso. Spesso è associata a gastroenterite eosinofila.
Nel registro Orphanet [1] la “sindrome ipereosinofila a significato non determinato” è classificata col numero 3260, la prevalenza è sconosciuta, l’età di esordio è compresa tra 20 e 50 anni, con rapporto maschi/femmine = 4-9:1.
Le forme di PE descritte in letteratura [2-23] non presentano un quadro clinico impegnativo, ma spesso hanno comportato l’exeresi chirurgica perché l’aspetto più frequente riguarda forme pseudocistiche simil-tumorali [2-6,8,12,13]: infatti la diagnosi differenziale si pone soprattutto con la neoplasia pancreatica.
Nei casi associati a ipereosinofilia la diagnosi risulta suggestiva, ma deve essere confermata comunque dalla biopsia, anche per escludere una pancreatite autoimmune.
La pancreatite autoimmune è una malattia infiammatoria con coinvolgimento diffuso o focale del pancreas, a carattere progressivo, che si manifesta con ittero, associato o meno a massa pancreatica; viene attualmente inserita nel gruppo delle patologie da iper-IgG4.
La pancreatite eosinofila si presenta in forma acuta.
Una pancreatite acuta può dipendere da diverse cause (Tabella I).
Circa il 2% delle pancreatiti acute è causato da farmaci: nell’85-95% dei casi la risoluzione è spontanea e avviene in 3-7 giorni. I farmaci con più alta incidenza di pancreatite sono:
- didanosina (analogo di inosina, utilizzato nella terapia dell’HIV-1): 23%;
- azatioprina, 6-mercaptopurina e mesalazina: 3-5%;
- ACE-inibitori e sartani: 1-2%.
Per quanto riguarda l’assunzione di losartan (associato o meno a idroclorotiazide), esistono tre sole segnalazioni su PubMed relative a 6 casi di pancreatite acuta indotta da tale farmaco [34,40-42].
I farmaci più recenti inseriti nella lista di quelli associati a pancreatite acuta sono le statine, gli inibitori della pompa protonica, gli antipsicotici atipici più recenti e gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).
Per quanto riguarda le statine, l’associazione era già stata rilevata anni fa da diversi studi e casi clinici [36] ed è stata confermata da uno studio epidemiologico del 2015 [37], che ha rilevato che l’uso degli inibitori della HMG-CoA reduttasi è associato a un aumento del tasso d’incidenza di pancreatite acuta, soprattutto durante il primo anno di utilizzo. La maggior parte delle segnalazioni relative a sartani e ACE-inibitori indicate nella Tabella I ha confermato l’azione lesiva del farmaco alla risomministrazione (rechallenge) dello stesso.
Per quanto riguarda gli inibitori della DPP-4 (incretine), l’incidenza di pancreatite acuta è risultata significativamente aumentata nei pazienti diabetici trattati con gliptine rispetto ai gruppi di controllo, con una differenza nel rischio assoluto pari a 0,13 %; tale aumento si traduce in uno o due ulteriori casi di pancreatite acuta ogni 1000 pazienti trattati per due anni [43].
La pancreatite cronica familiare (codice Orpha 676) è una forma molto rara di pancreatite infantile cronica, con una prevalenza pari a 1-9/1.000.000, a trasmissione autosomica dominante, con età di esordio nell’infanzia-adolescenza.
La pancreatite ereditaria presenta un rischio elevato di tumore pancreatico.
Diagnosi differenziale
In caso di marcata ipereosinofilia persistente, dolore non intenso, rapida risoluzione, pancreas normale alla TAC ed esclusione di altre patologie associate, potrebbe trattarsi di pancreatite acuta eosinofila nella forma a pancreas normale. Di tale malattia sono 8 i criteri diagnostici (box).
Criteri clinici e bioumorali per diagnosticare una pancreatite eosinofila [44]
- Sintomatologia e aumento degli enzimi pancreatici
- Eosinofilia persistente (> 1,5 × 109/l per più di sei mesi)
- Associazione (non obbligatoria) con gastroenterite eosinofila
- Incremento di IgE (non obbligatorio) con normali valori di IgG
- Storia di malattie allergiche (non obbligatoria)
Criteri di esclusione
- Negatività della ricerca dei parassiti fecali, negatività dei test per malattie reumatiche, autoimmuni e leucemia
- Esclusione di pancreatite autoimmune per livelli normali di IgG4
- Esclusione di neoplasia pancreatica
Per la rilevazione di eosinofilia, la pancreatite eosinofila entra in diagnosi differenziale con alcune altre patologie, come indicato nella Tabella II.
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Eosinofilia familiare |
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Eosinofilia acquisita |
Secondaria
Clonale
Idiopatica
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Eosinofilia senza infiltrazione d’organo |
Tabella II. Patologie con cui la pancreatite eosinofila entra in diagnosi differenziale
Nella maggioranza dei casi di PE è presente un interessamento contemporaneo del tratto gastrointestinale sotto forma prevalente (fino all’85% dei pazienti) di gastroenterite eosinofila (GE), associazione che però può presentarsi anche a distanza di tempo dalla stessa [2,17].
Una fibrosi eosinofila del pancreas è stata descritta nell’ambito di una fibrosi multiviscerale eosinofila [14,45].
La PE va differenziata dalla pancreatite cronica associata alla sindrome ipereosinofila idiopatica [12,23].
La PE viene ritenuta da alcuni Autori una variante della pancreatite autoimmune [8-10] nell’ambito delle malattie sistemiche IgG4-correlate (Tabella III) [46].
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Pancreas |
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Dotti biliari |
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Ghiandole salivari |
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Torace |
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Retroperitoneo |
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Rene |
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Orbita |
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Tiroide |
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Tabella III. Spettro delle malattie sistemiche IgG4-correlate. Modificato da [46]
Nella PE la TC del pancreas può risultare normale (Balthazar score = 0), presentare dilatazione del dotto pancreatico o, più frequentemente, manifestare una forma pseudocistica o pseudotumorale [3-7,9,13,14].
Le caratteristiche istologiche della pancreatite eosinofila sono due distinte:
- diffusa infiltrazione nei dotti pancreatici, acini e interstizio di eosinofili con flebite e arterite eosinofila e con minima presenza di linfociti e plasmacellule;
- intenso e localizzato infiltrato eosinofilo con formazione di pseudocisti [8,16].
Dal 1990 a novembre 2016 sono apparse su PubMed una trentina di segnalazioni di PE nei seguenti Paesi: USA, Turchia, Cina, Corea, Danimarca, India, Gran Bretagna, Francia; non si sono, invece, riscontrate segnalazioni in Italia.
Un’ipereosinofilia associata a pancreatite cronica viene descritta in due report relativi a 51 casi [12,23].
Un prolungato divario temporale intercorso tra una pregressa gastroenterite eosinofila e la pancreatite acuta eosinofila è segnalato in letteratura soltanto in un unico report [18].
Se le IgG4 sono elevate, cioè più di due volte il limite superiore della norma (di solito le IgG4 si attestano intorno al 5-6%, con valori normali fino a 135 mg/dl) potrebbe trattarsi di pancreatite autoimmune.
I criteri diagnostici per l’AIP sono indicati nel box.
Criteri per la diagnosi di pancreatite autoimmune (criteri HISORt [47]):
- H: istologia suggestiva per pancreatite autoimmune
- I: imaging pancreatico suggestivo per pancreatite autoimmune (TC e/o colangiopancreatografia RMN)
- S: sierologia: IgG4 ≥ 2 volte il limite superiore
- O: altro interessamento di organi (stenosi biliare, interessamento parotidi/ghiandole lacrimali, linfoadenopatia mediastinica, fibrosi retroperitoneale)
- Rt: risposta al trattamento steroideo: risoluzione/marcato miglioramento delle manifestazioni pancreatiche ed extrapancreatiche
Le manifestazioni cliniche e le caratteristiche epidemiologiche e istologiche della pancreatite autoimmune sono descritte nelle Tabelle IV e V.
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Pancreatiche |
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Del tratto biliare |
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Altre manifestazioni |
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Tabella IV. Manifestazioni cliniche della pancreatite autoimmune (AIP)
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AIP di tipo 1 |
AIP di tipo 2 |
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Età media |
6° decade |
4° decade |
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Sesso |
Prevalentemente M |
M = F |
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Pattern istologico |
LPSP (LymphoPlasmacytic Sclerosing Pancreatitis) |
ICDP (Idiopathic Duct-Centric Pancreatitis) |
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Caratteristiche istologiche |
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Plasmacellule IgG4+ (immunoistochimica) |
+++ |
-/+ |
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IgG4 sieriche (> 135 mg/dl) |
Aumentate (50-70%) |
Normali |
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Coinvolgimento multiorgano |
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Tabella V. Caratteristiche epidemiologiche e istologiche delle due forme di pancreatite autoimmune (AIP), di tipo 1 e di tipo 2. Modificata da [48]
L’aspetto morfologico più frequente, rilevato nell’85% dei pazienti, è dato da una massa pancreatica o da ingrossamento di tutto il pancreas [49]. Per tale motivo la diagnosi viene posta dalla biopsia pancreatica. Un recente studio giapponese ha dimostrato che con la tecnica poco invasiva dell’agoaspirato sotto guida eco-endoscopica [50] è possibile pervenire a una diagnosi istopatologica molto accurata.
Se risulta importante fare la diagnosi differenziale con la neoplasia pancreatica [47], è da considerare la possibile associazione di AIP, in contemporanea presenza o a comparsa in fase di remissione, con il cancro pancreatico [51].
Inoltre la rilevazione di alcuni anticorpi può essere d’aiuto nella diagnosi di AIP:
- anticorpi anti-plasminogen-binding protein peptide (anti-PBP);
- anticorpi anti-anidrasi carbonica II (anti-CA-II);
- anticorpi anti-anidrasi carbonica IV (anti-CA-IV);
- anticorpi anti-lattoferrina (anti-LF).
In particolare gli anti-PBP sono stati riscontrati positivi nel 94% di AIP contro l’assenza in controlli volontari [52].
Terapia
La terapia della pancreatite autoimmune prevede l’uso di glucocorticoidi. In letteratura è possibile trovare posologie e durate delle terapie anche molto diverse:
- prednisolone: 30-40 mg/die per 2-4 settimane con dosi a scalare di 5 mg/die ogni 2-4 settimane fino a raggiungere 5 mg/die; dose di mantenimento: 2,5-5 mg/die [53];
- prednisolone 0,5 mg/kg p.c./die per due settimane [54];
- prednisone 40 mg/die per 4-6 settimane con dosi a scalare di 5 mg/settimana, per un totale di 11 settimane (trattamento iniziale in colangite IgG4-associata) [55].
Inoltre è possibile ricorrere all’uso di farmaci immunomodulatori, quali azatioprina in caso di colangite Ig4-associata (2 mg/kg per 1-3 anni). In caso di insuccesso dello steroide o di ricaduta o di AIP senza IgG4- colangite, si può somministrare l’anticorpo monoclonale rituximab [56].
Una puntualizzazione sulla terapia della pancreatite autoimmune di tipo 1 e di tipo 2 è comparsa a gennaio 2017 su Pancreatology [57]. Per il trattamento della malattia IgG4-correlata un consensus internazionale pubblicato nel 2015 ha analizzato le varie opzioni farmacologiche comparse in letteratura [58]: oltre alla terapia cortisonica è stato definito il ruolo degli agenti convenzionali risparmiatori di sterodi (azatioprina, micofenolato mofetil, 6-mercaptopurina, metotrexato, tacrolimus e ciclofosfamide) e l’utilizzo di rituximab quale depletore di cellule B.
Uno studio italiano del 2015 [59] ha riportato metotrexato quale agente promettente, sicuro e di basso costo, per mantenere la remissione indotta da glucocorticoidi della malattia IgG4-correlata con interessamento sistemico.
La terapia della pancreatite eosinofila prevede l’uso di prednisolone 40 mg/die [17,19] per 2-3 settimane. Caglar e colleghi hanno descritto uno schema che prevede l’uso di prednisone 40 mg/die per 6 settimane associato a ketotifene 500 mg/die, con dosi a scalare di 4 mg ogni 2 settimane fino a dose di mantenimento di 16 mg/die [17].
Maeshima e colleghi hanno invece descritto uno schema con prednisolone 30 mg/die + montelukast 10 mg/die per 1 mese [20]. Tuttavia, non esistono al momento dati certi che consentano di stabilire la durata della terapia. È anche possibile fare uso di farmaci alternativi agli steroidi, quali: sodio cromoglicato [11,17], ketotifene [11], montelukast [11,20], azatioprina, idrossiurea.
Punti chiave
- La pancreatite eosinofila è una patologia molto rara ma comunque benigna. Si associa spesso a ipereosinofilia e a gastroenterite eosinofila. È considerata una variante della pancreatite autoimmune
- La diagnosi richiede un impegno strumentale (ecografia, TC, colangio-pancreato-RM, ecoendoscopia, eventuale colangiopancreatografia endoscopica retrograda) fino alla biopsia, considerati la frequente pseudo-diagnosi iniziale di neoplasia pancreatica e il conseguente mancato sospetto preoperatorio
- La terapia prevede l’uso di corticosteroidi
- La pancreatite autoimmune è una malattia rara, che viene classificata in due forme: tipo 1 e tipo 2. Il tipo 1 si associa a interessamento di più organi nell’ambito della Malattia IgG4-correlata
- Può presentarsi in forma simil-tumorale o anche associarsi a neoplasia pancreatica
- Il dosaggio delle IgG4 è di aiuto alla diagnosi, che comunque necessita di approfondimento strumentale fino alla biopsia pancreatica
- Le opzioni terapeutiche riguardano il cortisone, i farmaci risparmiatori degli steroidi, gli agenti immunomodulatori e l’anticorpo monoclonale rituximab
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