Farmeco 2014;15(4)113-127.html

Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2014; 15(4): 113-127

http://dx.doi.org/10.7175/fe.v15i4.968

Original Research

Il trattamento del tromboembolismo venoso: analisi di budget impact di rivaroxaban in Italia

Venous tromboembolism treatment: budget impact analysis of rivaroxaban in Italy

Daniela Paola Roggeri 1, Alessandro Roggeri 1, Vittorio Pengo 2

1 ProCure Solutions, Nembro (BG)

2 Clinica Cardiologica, Centro Trombosi, Università degli Studi di Padova

Abstract

BACKGROUND: Venous thromboembolism (VTE) is frequently leading to severe complications, particularly deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), and requires high cost healthcare intevention. Rivaroxaban, a novel oral factor Xa inhibitor approved for treatment of DVT, PE and reduction of the risk of recurrence, may represent a cost-effective anticoagulant choice.

OBJECTIVE: This study aims to evaluate the economic impact of the use of rivaroxaban for preventing DVT and PE in Italy.

METHODS: We conducted a budget impact analysis to estimate clinical outcomes and economic consequences associated to rivaroxaban vs. standard therapy (low molecular weight heparin + vitamin K antagonists) in the prevention of DVT and PE, over a three-year time horizon. In the analysis we performed two hypothesis: complete replacement of LMWH/VKA with rivaroxaban (hypothesis 1) and partial and progressive replacement of LMWH/VKA in the first three years of reimbursement (hypothesis 2). Only direct healthcare costs have been considered.

RESULTS: Total replacement of LMWH/VKA with rivaroxaban in DVT and PE is associated to a reduction of recurrent symptomatic thromboembolism, major bleeding, vascular events and mortality, with an expenditure saving of about € 11.3 mln (DVT) and € 6.6 mln (PE), corresponding to an average savings per patient treated with rivaroxaban amounted to € 112.9 and € 123,3, respectively. In hypothesis 2 it is estimated that 22%, 25%, and 27% of DVT patients and 12%, 16%, and 20% of PE patients, would be treated with rivaroxaban over the first three years. This would translate into a total saving on healthcare expenditure of € 8.4 mln for DVT and € 3.2 mln for PE and reduction of length of stay with a slight increase in pharmaceutical expenditure. CONCLUSIONS: Rivaroxaban provides significant advantages in terms of events avoided and related costs that would result in a reduction in the total expenditure on the Italian NHS.

Keywords

Venous Thromboembolism; Deep Venous Thrombosis; Pulmonary Embolism; Rivaroxaban

Corresponding author

Alessandro Roggeri

alessandro.roggeri@procuresolutions.it

Disclosure

Il presente articolo è stato supportato da Bayer S.p.A.

Introduzione

Il tromboembolismo venoso

Il tromboembolismo venoso (TEV) interessa più di 1 milione di pazienti ogni anno [1] e rappresenta la terza patologia cardiovascolare più comune dopo la sindrome coronarica acuta e l’ictus [2]. Il TEV viene definito come l’ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo a seguito di alterazioni locali o generali del flusso sanguigno e dei componenti ematici dell’omeostasi che impediscono la normale dissoluzione del coagulo con conseguente formazione del trombo. In assenza di processi fisiologici o farmacologici che eliminano il coagulo, si va incontro a complicanze di diversa gravità: dall’ostruzione parziale o totale della vena interessata (trombosi venosa profonda – TVP) al distacco e alla migrazione nel circolo arterioso polmonare di frammenti del coagulo (embolia polmonare – EP). Oltre ad avere un enorme impatto in termini di morbidità e mortalità, il TEV rappresenta anche un considerevole onere economico dovuto non solo all’evento acuto, ma anche alla prevenzione e alla gestione delle complicanze a lungo termine quali recidive, sindrome post-trombotica e ipertensione polmonare [1].

Fattori di rischio

I fattori di rischio per il TEV sono molteplici e includono condizioni di rischio individuali, legate al paziente e alle sue condizioni cliniche, e fattori legati al tipo di procedura chirurgica o alla patologia medica presente. Nei pazienti ospedalizzati il rischio maggiore di TEV è rappresentato dagli interventi chirurgici (chirurgia ortopedica maggiore e oncologica in primis), ma vi sono anche altre condizioni/patologie che predispongono all’insorgenza di eventi tromboembolici: patologie oncologiche, precedente episodio di TEV, patologie neurologiche con parestesia o paralisi, insufficienza cardiaca, infarto acuto del miocardio, insufficienza respiratoria, malattie infettive, ricovero in UTI, gravidanza e puerperio [1]. In particolare, in coloro che si sottopongono a interventi chirurgici il rischio è ulteriormente aumentato in caso di coesistenza di più fattori quali l’età avanzata, un pregresso episodio di TEV e immobilizzazione [1,2].

Epidemiologia

Nella popolazione generale l’incidenza di TEV è stimata in circa 70-120 casi/anno/100.000 abitanti, un terzo dei quali rappresentati da episodi di EP isolata e due terzi rappresentati da TVP, associata o meno a EP [3-5]. L’incidenza di TEV nei pazienti ricoverati in Reparti di Medicina Interna è del 3,65%, di cui l’1,3% rappresentato da episodi di EP, associati o meno a TVP [6]. La mortalità a 30 giorni dall’episodio di TEV è di circa il 6% nei pazienti con TVP e del 12% circa nei pazienti con EP [3]. Il TEV interessa prevalentemente la popolazione più anziana, con un netto incremento dell’incidenza dai 65 anni d’età (circa 2-3 volte più alta rispetto ala popolazione generale) [2].

Rischio di recidiva

A causa del rischio di recidiva in seguito a episodio acuto, il TEV viene considerata una patologia cronica. Studi osservazionali hanno infatti mostrato un tasso di recidiva di circa il 30% a 10 anni dal primo episodio di TEV in caso di interruzione di terapia anticoagulante [7,8]. In particolare, nello studio di Prandoni et al. l’incidenza cumulativa di recidiva è risultata pari a 8,6%, 17,5%, 24,6% e 30,3% rispettivamente dopo 6 mesi, 2, 5 e 8 anni dall’episodio acuto [7], mentre in uno studio retrospettivo di coorte il rischio di recidiva è risultato particolarmente alto nei primi 6-12 mesi dopo il primo episodio di TEV (HR = 30 ± 10/1.000 pazienti/giorno dopo i primi 7 giorni; 10 ± 4/1.000 pazienti/giorno a 6 e 12 mesi) per poi diminuire nei mesi successivi (HR = 4±1/1.000 pazienti/giorno a 5 e 10 anni), ma senza raggiungere mai lo zero [8].

Trattamento standard

La corretta gestione del TEV prevede innanzitutto un’efficace prevenzione primaria e secondaria e un appropriato e tempestivo trattamento della fase acuta.

I farmaci antagonisti della vitamina k (warfarin e acenocumarolo) agiscono a livello epatico inibendo la carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, inattivandoli, e rappresentano ancora oggi la terapia standard per il trattamento e la profilassi del tromboembolismo venoso [9,10]. Il trattamento anticoagulante del TEV prevede, infatti, dopo l’iniziale somministrazione parenterale di eparina non frazionata (ENF) o eparine a basso peso molecolare (EBPM) o fondaparinux (fase acuta), un periodo di overlapping tra terapia parenterale e terapia con antagonisti della vitamina k (VKA) per os e, infine, una fase di mantenimento a lungo termine [10].

Sebbene la terapia anticoagulante orale (TAO) con VKA sia di comprovata efficacia, presenta alcune caratteristiche che ne limitano il corretto utilizzo: le interazioni con il cibo e con altri farmaci, la necessità di un attento monitoraggio dell’International Normalized Ratio (INR) e del conseguente aggiustamento della posologia, insieme all’aumentato rischio di complicanze emorragiche, infatti, rendono la TAO poco maneggevole e riducono l’aderenza e la persistenza al trattamento [11,12]. Il rischio di emorragie, in particolare, rappresenta il più frequente effetto collaterale: l’incidenza di emorragie maggiori e minori in corso di TAO con VKA arriva a circa l’8% per anno con un incremento del rischio emorragico nei pazienti trattati dello 0,5% per anno di trattamento [13] e un rischio di emorragia intracranica, che rappresenta l’evento più temibile, che varia dallo 0,1% all’1,8% per anno [14]. Di conseguenza la terapia anticoagulante orale con VKA deve essere interrotta quando il rischio di emorragie correlate al trattamento è superiore al rischio di recidiva di TEV [15].

I nuovi anticoagulanti orali

I limiti farmacodinamici, farmacocinetici, di maneggevolezza e di compliance della terapia standard hanno indotto alla ricerca e allo sviluppo di nuovi farmaci anticoagulanti, somministrabili per via orale, che superassero o riducessero al minimo tali limitazioni [16-18]. Negli ultimi anni sono stati sviluppate e immesse sul mercato nuove molecole anticoagulanti che interferiscono nella cascata coagulativa mediante inibizione diretta della trombina (dabigatran) o inibizione del fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban) [16-18].

Rivaroxaban

Tra i nuovi anticoagulanti orali, rivaroxaban, inibitore diretto del fattore X attivato, già indicato nella prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio, nella prevenzione dell’ictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale, nel trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e prevenzione della TVP ed EP recidivanti nell’adulto, ha recentemente ricevuto l’approvazione nel trattamento dell’EP [19].

Nell’ambito del TEV, rivaroxaban è stato approvato in seguito ai risultati dell’EINSTEIN program che ne ha valutato l’efficacia nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive [20,21].

Studio EINSTEIN-DVT

Nello studio registrativo di fase III EINSTEIN DVT [20] rivaroxaban ha pienamente raggiunto l’endpoint primario di efficacia (TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale e non fatale) dimostrando un’efficacia pari a quella della terapia standard (enoxaparina + VKA seguito da solo VKA) e sfiorando i criteri per la superiorità statistica per la maggiore efficacia (HR = 0,68; IC95% = 0,44-1,04; p < 0,001). L’incidenza degli eventi con rivaroxaban è stata pari al 2,1% contro il 3% del braccio con terapia standard con un profilo di sicurezza, rappresentato da sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti, sovrapponibile tra i due bracci di trattamento (HR = 0,97; IC95% = 0,76-1,22; p = 0,77). I risultati di efficacia e sicurezza portano ad avere inoltre un significativo beneficio clinico netto (endpoint composito primario di efficacia e sanguinamenti maggiori) a favore della terapia con rivaroxaban, rispetto al trattamento standard (HR = 0,67; IC95% = 0,47-0,95; p = 0,03).

Studio EINSTEIN-PE

Lo studio clinico randomizzato controllato di fase III EINSTEIN-PE [21] ha raggiunto pienamente l’endpoint primario di efficacia (TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale e non fatale) dimostrando la non inferiorità della monoterapia con rivaroxaban, rispetto alla terapia con enoxaparina associata a un antagonista della vitamina K, seguita dal solo VKA: il tasso di incidenza dell’endpoint primario di efficacia è stato di 2,1% nel gruppo rivaroxaban e 1,8% nel gruppo di trattamento standard (HR = 1,12; IC95% = 0,75-1,68; p = 0,003). La popolazione analizzata era quella Intention-To-Treat (ITT), ma si sono ottenuti risultati sovrapponibili anche nelle popolazioni ITT on-treatment (HR = 1,12; IC95% = 0,73-1,72) e Per-Protocol (HR = 1,07; IC95% = 0,70-1,63). Anche il beneficio clinico netto (endpoint composito primario di efficacia e sanguinamenti maggiori) ha presentato un trend favorevole per rivaroxaban (rispetto alla terapia standard (3,4% vs 4,0%; HR = 0,85; IC95% = 0,63-1,14; p = 0,28).

Obiettivo della presente analisi di budget impact è stimare l’impatto sulla spesa del SSN dell’introduzione di rivaroxaban nella prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) in Italia.

Materiali e metodi

Al fine di valutare l’impatto economico di rivaroxaban nella prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) in Italia è stato elaborato un modello di budget impact per determinare come l’introduzione di rivaroxaban all’interno del contesto nazionale influisca sul numero di eventi e costi secondo la prospettiva del SSN, entro un orizzonte temporale di tre anni. Il modello è stato sviluppato utilizzando Microsoft Excel.

Di seguito vengono illustrati i regimi di trattamento considerati e la durata di terapia.

  • Pazienti con TVP:
    • in trattamento con rivaroxaban: 15 mg/bid per i primi 21 giorni seguiti da 20 mg/od;
    • in trattamento con EBPM/VKA: enoxaparina bid (6000-8000 UI/bid)come da terapia standard insieme a warfarin 5 mg/die o acenocumarolo 4 mg/die per tutta la durata del trattamento [22].
  • Pazienti con EP:
    • in trattamento con rivaroxaban: 15 mg/bid per i primi 21 giorni seguiti da 20 mg/od;
    • in trattamento con EBPM/VKA: enoxaparina bid (6000-8000 UI/bid) come da terapia standard insieme a warfarin 5 mg/die o acenocumarolo 4 mg/die per tutta la durata del trattamento [22].

Per la valutazione dell’impatto sulla spesa del SSN sono state fatte due diverse ipotesi.

  • Ipotesi 1: sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban.
  • Ipotesi 2: sostituzione parziale e progressiva di EBPM/VKA nei primi 3 anni di rimborsabilità considerando le seguenti quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban:
    • anno 1: 22%, anno 2: 25% e anno 3: 27% per la TVP;
    • anno 1: 12%, anno 2: 16% e anno 3: 20% per l’EP.

Parametri del modello

Popolazione

La determinazione della popolazione target per la quale il trattamento con anticoagulanti orali risulta indicato è stata tratta da dati epidemiologici disponibili relativamente alle due patologie oggetto dell’analisi. In particolare, si stima che in Italia si verifichino annualmente circa 100.000 casi di TVP e 53.000 casi di EP trattati farmacologicamente (proiezione su dati ISTAT riferiti al 2015).

Per facilità di lettura e per stimare l’impatto annuo teorico complessivo della sostituzione di rivaroxaban vs EBPM/VKA si è ipotizzato che tutti i pazienti entrino in trattamento il primo giorno di ciascun anno considerato e che quindi la valutazione di costi ed esiti clinici si esaurisca all’interno dello stesso anno in cui si è verificato l’evento acuto. Per quanto riguarda l’aderenza alla terapia, si è assunto che la compliance al trattamento sia con EBPM/VKA che con rivaroxaban fosse ottimale (superiore all’80%). Con riferimento alla durata del trattamento si è fatto riferimento agli studi clinici registrativi.

Dati clinici di efficacia e di sicurezza

I tassi di insorgenza dei principali eventi considerati per la valutazione dell’impatto sulla spesa SSN nelle due patologie sono stati tratti dai due studi clinici registrativi di confronto diretto di non inferiorità della terapia rivaroxaban vs EBPM/VKA nella TVP [20,21].

La durata della degenza è stata invece tratta da un’analisi condotta sulla popolazione Intention-To-Treat degli studi EINSTEIN [23]: complessivamente, il 52% dei pazienti dello studio EINSTEIN TVP sono stati ricoverati in ospedale all’episodio indice; la durata media della degenza è stata significativamente più breve nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a quelli che hanno ricevuto EBPM/VKA. Per quanto riguarda lo studio EINSTEIN PE il 90% dei pazienti sono stati ricoverati e la durata media delle degenza è stata significativamente più breve nei pazienti trattati con rivaroxaban, rispetto a quelli che hanno ricevuto EBPM/VKA.

Per quello che riguarda gli endpoint clinici, non sono state effettuate analisi di scenario in quanto esistono solo gli studi di confronto diretto EINSTEIN.

Costi

Per riflettere il punto di vista dell’analisi (SSN) sono stati considerati solo i costi sanitari diretti relativi a ricoveri, diagnostica, visite di controllo e farmaci.

La valorizzazione delle ospedalizzazioni legate a ciascun evento è stata fatta utilizzando dati di real world italiani, la valorizzazione della diagnostica e visite di controllo è stata fatta sulla base delle tariffe nazionali vigenti e la spesa farmaceutica è stata stimata considerando i prezzi di rimborso al netto delle scontistiche di legge e degli sconti negoziati, tenendo conto dei diversi possibili canali distributivi.

Ricoveri

I costi unitari per i ricoveri correlati agli eventi considerati per il caso base sono riportati in Tabella I.

Diagnostica e visite di controllo

I costi unitari per i controlli (esami diagnostici e visite mediche) e la relativa frequenza nei due trattamenti sono riportati in Tabella II.

Costo unitario* (€)

Referenza

Tromboembolia ricorrente sistematica

5.072,00

Degli Esposti, 2013 [24]

6.597,37

SDO, 2010 [25]

Evento emorragico maggiore

6.949,80

Capri, 2010 [26]

Evento vascolare

8.514,60

Roggeri, 2013 [27]

5.532,2

Fattore, 2012 [28]

Tabella I. Costi unitari ricoveri nel caso base

* Dove disponibile in letteratura più di un dato è stato utilizzato il valore medio per valorizzare il costo dell’evento

Frequenza

Costo unitario (€)

Rivaroxaban

Visita specialistica

Dopo 30 gg quindi ogni 3 mesi [29]

20,66 [30]

Clearance creatinina (prelievo venoso, clearance creatinina)

Dopo 3 mesi di trattamento quindi ogni 6 mesi [31]

4,18 (1,60+2,58) [30]

EBPM/VKA

Controllo INR (visita generale, prelievo venoso e tempo di protrombina)

Ogni 15 giorni [22]

26,09 (20,66+2,58+2,85) [30]

Tabella II. Costi unitari e frequenza esami diagnostici e visite di controllo

Per quanto riguarda la frequenza dei controlli INR, il lavoro di Pradelli et al. [22] riporta che la maggioranza dei pazienti effettua un controllo ogni 15 giorni, per questa ragione considerando che i pazienti con episodio acuto di TVP ed EP sono nuovi al trattamento con anticoagulante orale (sono sottoposti a controlli più frequenti nel primo mese per poi diradarli sulla base dei valori di INR), tale intervallo è stato considerato come il più rappresentativo di questa popolazione.

Farmaci

Confezione

Prezzo al pubblico
(€/confezione)

Prezzo ex-factory
(€/confezione)

Rivaroxaban

28 cpr da 15 o 20 mg

101,85

61,71

Warfarin

30 cpr da 5 mg

2,17

1,31

Acenocumarolo

20 cpr da 4 mg

2,03

1,23

Enoxaparina

6.000 UI 10 siringhe

67,02

40,61

8.000 UI 10 siringhe

76,12

46,12

Tabella III. Costi unitari farmaci

I costi unitari dei farmaci sono riportati in Tabella III [32].

Dal punto di vista distributivo, coerentemente con la regolamentazione vigente e con quanto riportato nelle Gazzette Ufficiali, è stato considerato il canale territoriale per warfarin e acenocumarolo (valorizzazione tramite prezzo al pubblico) e il canale distribuzione diretta per rivaroxaban (valorizzazione tramite prezzo ex factory), come riportato in Gazzetta Ufficiale.

Per quanto riguarda il trattamento con EBPM, la valorizzazione della spesa SSN ha tenuto conto:

  • del prezzo massimo di cessione alle strutture SSN per la percentuale di pazienti ricoverati (in ciascuna patologia, come da studi EINSTEIN) e per la durata del ricovero [23];
  • del prezzo al pubblico per la percentuale di pazienti non ricoverati;
  • del prezzo al pubblico per i giorni successivi al ricovero per i pazienti ospedalizzati (come da determinazione AIFA 2013 [33]).

Per tutti i farmaci sono stati considerati i prezzi al netto delle riduzioni transitorie di legge e dagli sconti negoziati.

Analisi di scenario

Costo unitario (€)

Referenza

Tromboembolia ricorrente sistematica

3.665,16

Media ponderata per numerosità ricoveri [34] tra DRG 128 (tromboflebite venosa profonda RO) e DRG 78 (embolia polmonare)

Evento emorragico maggiore

3.558,27

Media ponderata per numerosità ricoveri [34] tra DRG 14 (emorragia intracranica), DRG 174 (emorragia GI con CC) e DRG 175 (emorragia GI senza CC)

Evento vascolare

3.562,87

Media ponderata per numerosità ricoveri [34] tra DRG 121 (IMA con complicanze maggiori), DRG 122 (IMA senza complicanze maggiori), DRG 524 (ischemia cerebrale transitoria), DRG 559 (ictus ischemico acuto) e DRG 14 (emorragia intracranica)

Tabella IV. Costi unitari dei ricoveri nell’analisi di scenario

Per testare la robustezza dei risultati dei modelli, sono stati considerati, in alternativa ai costi real world degli eventi, i DRG di rimborso riportato in Tabella IV.

Risultati

Ipotesi 1: sostituzione completa EBPM/VKA con rivaroxaban

Considerando quanto sopra riportato rispetto a durata e costi delle terapie farmacologiche, frequenza e costo dei controlli, frequenza di insorgenza e costi di eventi avversi, in Tabella V e in Figura 1 è riportato l’impatto sulla spesa SSN nel caso in cui l’attuale trattamento della TVP con EBPM/VKA venisse completamente sostituito con il trattamento con rivaroxaban.

EBPM/VKA

Rivaroxaban

Differenza rivaroxaban vs EBPM/VKA

Eventi (n.)

Tromboembolia ricorrente sintomatica

3.005

2.103

-902

Evento emorragico maggiore

1.202

801

-401

Evento vascolare

801

701

-100

Mortalità totale

2.905

2.204

-701

Costi (€ x 1.000.000)

Farmaci

10,77

38,17

27,40

Monitoraggio

36,59

6,63

-29,96

Eventi

31,51

22,77

-8,74

Spesa complessiva

78,87

67,56

-11,30

Giornate di degenza (n.)

-156.254

Tabella V. Risultati ipotesi 1 nella TVP: sostituzione completa EBPM/VKA con rivaroxaban

img_02_01.jpg

Figura 1. Risultati ipotesi 1 nella TVP: totale differenza costi trattamento con EBPM/VKA vs trattamento con rivaroxaban

La sostituzione totale del trattamento standard (EBPM/VKA) con rivaroxaban determinerebbe una riduzione di episodi di tromboembolia ricorrente sintomatica (-902), sanguinamenti maggiori (-401), eventi vascolari (-100) e mortalità totale (-701). A questa riduzione di eventi, si associa un risparmio legato alla sostituzione di EBPM/VKA sulla spesa complessiva di circa € 11,3 mln, corrispondenti ad un risparmio medio per paziente trattato con rivaroxaban pari a € 112,9.

Il trattamento della TVP con rivaroxaban in alternativa a EBPM/VKA, grazie alla ridotta durata di degenza e considerando la percentuale di pazienti ricoverati all’evento indice [23], comporterebbe inoltre un risparmio di 156.254 giornate di ricovero.

Considerando, come analisi di scenario, la valorizzazione degli eventi tramite DRG (come riportato in Tabella IV), la sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban, porterebbe comunque ad un risparmio di € 7,64 mln.

Per quanto riguarda l’EP, l’impatto sulla spesa SSN della sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban è riportato in Tabella VI e in Figura 2.

EBPM/VKA

Rivaroxaban

Differenza rivaroxaban vs EBPM/VKA

Eventi (n.)

Tromboembolia ricorrente sintomatica

961

1.121

160

Evento emorragico maggiore

1.174

587

-587

Evento vascolare

480

320

-160

Costi (€ x 1.000.000)

Farmaci

6,75

23,16

16,41

Monitoraggio

22,47

3,75

-18,72

Eventi

17,14

12,87

-4,27

Spesa complessiva

46,36

39,78

-6,58

Giornate di degenza (n.)

-48.029

Tabella VI. Risultati ipotesi 1 nell’EP: sostituzione completa EBPM/VKA con rivaroxaban

img_02_02.jpg

Figura 2. Ipotesi 1 nell’EP: totale differenza costi trattamento con EBPM/VKA vs trattamento con rivaroxaban

La sostituzione totale del trattamento standard dell’EP (EBPM+VKA) con rivaroxaban, comporta una sovrapponibile incidenza di eventi tromboemebolici, una riduzione di sanguinamenti maggiori (-587) ed una riduzione di eventi vascolari (-160); questa variazione nel tasso di insorgenza di eventi, oltre che la riduzione dei costi associati ai controlli, comporta un risparmio legato alla sostituzione di EBPM/VKA sulla spesa complessiva di circa € 6,6 mln corrispondenti ad un risparmio medio per paziente trattato con rivaroxaban pari a € 123,3.

Inoltre, dal punto di vista dei ricoveri, il trattamento dell’EP con rivaroxaban in alternativa a EBPM/VKA, grazie alla ridotta durata di degenza e considerando la percentuale di pazienti ricoverati all’evento indice [23], porterebbe ad una risparmio di 48.029 giornate di ricovero.

Considerando, come analisi di scenario, la valorizzazione degli eventi tramite DRG (come riportato in Tabella IV), la sostituzione completa di EBPM/VKA con rivaroxaban, porterebbe comunque ad un risparmio di € 4,38 mln.

Ipotesi 2: sostituzione parziale e progressiva EBPM/VKA con rivaroxaban, orizzonte temporale 3 anni

Nell’ipotesi 2 è stato calcolato l’impatto sulla spesa SSN della sostituzione parziale e progressiva della terapia standard EBPM/VKA con rivaroxaban nei primi 3 anni di rimborsabilità. In Tabella VII e in Figura 3 sono riportati i risultati dell’ipotesi 2 nella TVP (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 22% il primo anno, 25% il secondo anno e 27% il terzo anno), mentre in Tabella VIII e in Figura 4 sono riportati i risultati nell’EP (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 12% il primo anno, 16% il secondo anno e 20% il terzo anno).

Anno 1

Anno 2

Anno 3

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post RVB vs pre-RVB

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post-RVB vs pre-RVB

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post-RVB vs pre-RVB

Eventi (n.)

Tromboembolia ricorrente sintomatica

3.005

2.807

-198

3.026

2.799

-227

3.044

2.797

-247

Evento emorragico maggiore

1.202

1.114

-88

1.210

1.109

-101

1.218

1.108

-110

Evento vascolare

801

779

-22

807

782

-25

812

784

-28

Costi (€ x 1.000.000)

Farmaci

10,77

16,80

6,03

10,84

17,74

6,90

10,91

18,40

7,49

Monitoraggio/ controlli

36,59

29,99

-6,60

36,84

29,30

-7,54

37,07

28,87

-8,19

Eventi

31,51

29,59

-1,92

31,73

29,53

- 2,20

31,93

29,53

-2,39

Spesa complessiva

78,87

76,38

-2,49

79,41

76,57

-2,84

79,90

76,81

-3,09

Giornate di degenza (n.)

-34.376

-39.335

-42.743

Tabella VII. Risultati ipotesi 2 nella TVP: sostituzione parziale e progressiva terapia standard con rivaroxaban (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 22% il primo anno, 25% il secondo anno e 27% il terzo anno)

Pre-RVB = Terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA)

Post-RVB = Terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)

img_02_03.jpg

Figura 3. Ipotesi 2 nella TVP: totale differenza costi terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA) vs terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)

Anno 1

Anno 2

Anno 3

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post RVB vs pre-RVB

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post-RVB vs pre-RVB

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post-RVB vs pre-RVB

Eventi (n.)

Tromboembolia ricorrente sintomatica

961

979

18

968

994

26

974

1.006

32

Evento emorragico maggiore

1.174

1.103

-71

1.183

1.089

-94

1.191

1.072

-119

Evento vascolare

480

461

-19

484

459

-25

487

455

-32

Costi (€ x 1.000.000)

Farmaci

6,75

8,72

1,97

6,81

9,45

2,64

6,85

10,18

3,33

Monitoraggio/controlli

22,47

20,22

-2,25

22,64

19,62

-3,02

22,79

18,99

-3,80

Eventi

17,14

16,63

-0,51

17,27

16,58

-0,69

17,38

16,52

-0,86

Spesa complessiva

46,36

45,57

-0,79

46,72

45,65

-1,07

47,02

45,69

-1,33

Giornate di degenza (n.)

-5.764

-7.744

-9.743

Tabella VIII. Risultati ipotesi 2 nell’EP: Sostituzione parziale e progressiva terapia standard con rivaroxaban (quote di mercato in termini di pazienti trattati con rivaroxaban pari al 12% il primo anno, 16% il secondo anno e 20% il terzo anno)

Pre-RVB = Terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA)

Post-RVB = Terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)

img_02_04.jpg

Figura 4. Ipotesi 2 nell’EP: totale differenza costi terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA) vs terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)

Relativamente all’impatto economico complessivo nei primi tre anni, l’introduzione di rivaroxaban all’interno del panorama nazionale consentirebbe un risparmio di risorse a carico del SSN pari a € 8,4 mln nella TVP e a 3,2 mln nell’EP oltre che ad una riduzione del numero di giornate di degenza a fronte di un piccolo incremento della spesa farmaceutica.

In Tabella IX è riportato l’impatto complessivo dell’introduzione di rivaroxaban nei prossimi tre anni sulla base dei tassi di penetrazione del mercato e la numerosità di pazienti sopra riportati, considerando insieme le indicazioni TVP ed EP. Come risulta evidente dai risultati illustrati riportati, in entrambe le indicazioni e complessivamente, l’aumento di spesa farmacologica legato all’introduzione di rivaroxaban è più che compensato dalla riduzione di eventi e dalla riduzione di spesa associate al monitoraggio/ controlli.

Anno 1

Anno 2

Anno 3

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post RVB vs pre-RVB

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post-RVB vs pre-RVB

Pre-RVB

Post-RVB

Delta post-RVB vs pre-RVB

Eventi (n.)

Tromboembolia ricorrente sintomatica

3.966

3.786

-180

3.994

3.793

-201

4.018

3.804

-215

Evento emorragico maggiore

2.376

2.217

-159

2.393

2.198

-195

2.409

2.180

-229

Evento vascolare

1.281

1.240

-41

1.291

1.241

-50

1.299

1.239

-59

Mortalità totale

2.905

2.750

-154

2.925

2.748

-177

2.943

2.751

-192

Costi (€ x 1.000.000)

Farmaci

17,52

25,52

8,00

17,65

27,19

9,54

17,76

28,58

10,82

Monitoraggio/controlli

59,05

50,22

-8,83

59,48

48,92

-10,56

59,85

47,86

-11,99

Eventi

48,65

46,21

-2,44

49,00

46,11

-2,89

49,31

46,05

-3,26

Spesa complessiva

125,22

121,95

-3,27

126,13

122,22

-3,91

126,92

122,49

-4,43

Giornate di degenza (n.)

-40.140

-47.079

-52.486

Tabella IX. Sostituzione parziale e progressiva terapia standard con rivaroxaban (TVP+EP)

Pre-RVB = Terapia pre-rivaroxaban (EBPM/VKA)

Post-RVB = Terapia post-rivaroxaban (mix EBPM/VKA e rivaroxaban)

Discussione e conclusioni

I VKA, che sono stati fino ad oggi l’unico trattamento disponibile per i pazienti affetti da TVP ed EP, sono caratterizzati da una gestione estremamente complessa oltre che onerosa. Il trattamento con VKA, infatti, è gravato da importanti limitazioni specialmente per quanto riguarda l’elevata variabilità del dosaggio terapeutico inter- ed intra-individuale, le importanti e frequenti interazioni farmacologiche (anche con farmaci di frequente utilizzo) e con la dieta del paziente. Inoltre, la terapia con VKA necessita di frequenti controlli ed aggiustamenti di dosaggio per mantenere i valori di INR all’interno del range terapeutico; tali necessità, interagendo pesantemente con la quotidianità dei pazienti, mettono a rischio la compliance al trattamento e costituiscono una problematica estremamente rilevante specialmente in pazienti anziani e con problemi logistici. La frequenza dei vari controlli INR costituisce inoltre una criticità economica molto importante, sia dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale, sia dal punto di vista del paziente e della sua famiglia [22].

Rivaroxaban, farmaco disponibile in formulazione orale a dosaggio di mantenimento fisso, fornisce una valida alternativa al trattamento con VKA, evitandone molte delle problematiche gestionali (non necessita di controlli INR e di una fase iniziale di trattamento concomitante con EBPM, oltre a non presentare le numerose interazioni farmacologiche dei VKA) con un profilo di efficacia e di sicurezza dimostrato in studi clinici di confronto diretto rispetto ai VKA [20,21].

La presente valutazione di impatto sulla spesa SSN dell’utilizzo di rivaroxaban nel trattamento di pazienti affetti da TVP ed EP, che considera oltre ai costi farmacologici i costi relativi alla diagnostica e ai controlli ed al trattamento degli eventi principali, mostra come, a fronte di un aumento di spesa farmacologica, il farmaco fornisce dei significativi vantaggi in termini di eventi evitati e relativi costi ed una riduzione della necessità di controlli INR e spese annesse tali da comportare una riduzione sulla spesa complessiva per il SSN.

Appendice

Nelle tabelle che seguono sono riportati i risultati della valutazione di budget impact suddivisi per singola Regione/Provincia Autonoma considerando lo stesso uptake di mercato di rivaroxaban ipotizzato a livello nazionale e considerando le tariffe di rimborso per le prestazioni delle singole Regioni/Provincia Autonoma.

 

Anno 1

Anno 2

Anno 3

Abruzzo

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

2.203

2.218

2.232

Costi totali (€)

-52.896

-60.525

-65.770

Eventi (€)

-42.321

-48.425

-52.621

Monitoraggio (€)

-143.145

-163.793

-177.984

Farmaci (€)

132.570

151.693

164.835

Basilicata

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

967

974

980

Costi totali (€)

-22.996

-26.314

-28.593

Eventi (€)

-18.579

-21.259

-23.101

Monitoraggio (€)

-62.615

-71.648

-77.855

Farmaci (€)

58.198

66.593

72.363

Bolzano

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

855

861

866

Costi totali (€)

-14.950

-17.107

-18.589

Eventi (€)

-16.432

-18.803

-20.432

Monitoraggio (€)

-49.993

-57.204

-62.160

Farmaci (€)

51.475

58.900

64.003

Calabria

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

3.286

3.309

3.329

Costi totali (€)

-81.594

-93.364

-101.453

Eventi (€)

-63.142

-72.250

-78.509

Monitoraggio (€)

-216.244

-247.437

-268.875

Farmaci (€)

197.792

226.323

245.931

Campania

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

9.683

9.750

9.810

Costi totali (€)

-240.409

-275.088

-298.922

Eventi (€)

-186.040

-212.876

-231.320

Monitoraggio (€)

-637.142

-729.049

-792.213

Farmaci (€)

582.773

666.837

724.611

Emilia Romagna

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

7.346

7.397

7.443

Costi totali (€)

-15.771

-18.046

-19.609

Eventi (€)

-141.148

-161.509

-175.502

Monitoraggio (€)

-316.770

-362.464

-393.867

Farmaci (€)

442.147

505.927

549.760

FVG

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

2.051

2.065

2.077

Costi totali (€)

-100.218

-114.675

-124.610

Eventi (€)

-39.398

-45.081

-48.987

Monitoraggio (€)

-184.234

-210.810

-229.074

Farmaci (€)

123.414

141.216

153.451

Lazio

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

9.326

9.391

9.449

Costi totali (€)

-231.556

-264.959

-287.914

Eventi (€)

-179.189

-205.037

-222.801

Monitoraggio (€)

-613.679

-702.202

-763.040

Farmaci (€)

561.312

642.280

697.927

Liguria

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

2.627

2.645

2.661

Costi totali (€)

-62.938

-72.017

-78.256

Eventi (€)

-50.466

-57.746

-62.749

Monitoraggio (€)

-170.557

-195.160

-212.068

Farmaci (€)

158.085

180.889

196.561

Lombardia

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

16.437

16.551

16.653

Costi totali (€)

-481.158

-550.565

-598.265

Eventi (€)

-315.816

-361.372

-392.681

Monitoraggio (€)

-1.154.637

-1.321.192

-1.435.658

Farmaci (€)

989.295

1.131.999

1.230.074

Marche

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

2.593

2.611

2.627

Costi totali (€)

-35.460

-40.574

-44.090

Eventi (€)

-49.822

-57.009

-61.948

Monitoraggio (€)

-141.706

-162.146

-176.195

Farmaci (€)

156.068

178.581

194.053

Molise

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

526

529

533

Costi totali (€)

-12.537

-14.347

-15.589

Eventi (€)

-10.103

-11.561

-12.562

Monitoraggio (€)

-34.083

-39.000

-42.379

Farmaci (€)

31.649

36.214

39.352

Piemonte

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

7.340

7.391

7.437

Costi totali (€)

-184.515

-211.132

-229.425

Eventi (€)

-141.037

-161.382

-175.364

Monitoraggio (€)

-485.279

-555.280

-603.389

Farmaci (€)

441.801

505.530

549.328

Puglia

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

6.798

6.845

6.887

Costi totali (€)

-168.786

-193.133

-209.866

Eventi (€)

-130.615

-149.455

-162.404

Monitoraggio (€)

-447.322

-511.848

-556.194

Farmaci (€)

409.151

468.170

508.732

Sardegna

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

2.753

2.772

2.789

Costi totali (€)

-71.088

-81.342

-88.389

Eventi (€)

-52.893

-60.522

-65.766

Monitoraggio (€)

-183.881

-210.406

-228.635

Farmaci (€)

165.686

189.586

206.012

Sicilia

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

8.391

8.449

8.501

Costi totali (€)

-208.334

-238.386

-259.039

Eventi (€)

-161.218

-184.474

-200.456

Monitoraggio (€)

-552.133

-631.777

-686.514

Farmaci (€)

505.017

577.865

627.931

Toscana

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

6.197

6.240

6.279

Costi totali (€)

-136.759

-156.488

-170.044

Eventi (€)

-119.072

-136.248

-148.052

Monitoraggio (€)

-390.681

-447.037

-485.767

Farmaci (€)

372.994

426.797

463.775

Trento

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

890

896

902

Costi totali (€)

-23.369

-26.740

-29.057

Eventi (€)

-17.099

-19.566

-21.261

Monitoraggio (€)

-59.834

-68.464

-74.396

Farmaci (€)

53.564

61.290

66.600

Umbria

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

1.487

1.498

1.507

Costi totali (€)

-35.161

-40.232

-43.718

Eventi (€)

-28.576

-32.698

-35.531

Monitoraggio (€)

-96.099

-109.961

-119.488

Farmaci (€)

89.514

102.427

111.301

Valle d’Aosta

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

215

216

217

Costi totali (€)

-6.474

-7.407

-8.050

Eventi (€)

-4.122

-4.717

-5.126

Monitoraggio (€)

-15.265

-17.466

-18.980

Farmaci (€)

12.913

14.776

16.056

Veneto

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

8.193

8.249

8.300

Costi totali (€)

-183.584

-210.066

-228.266

Eventi (€)

-157.408

-180.114

-195.719

Monitoraggio (€)

-519.257

-594.159

-645.637

Farmaci (€)

493.081

564.207

613.090

Tabella I. Totale differenza costi scenario con rivaroxaban vs scenario senza rivaroxaban nella TVP – ipotesi base (uptake rivaroxaban: 22% anno 1, 25% anno 2 e 27% anno 3)

 

1 anno

2 anno

3 anno

Abruzzo

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

1.174

1.183

1.190

Costi totali (€)

-16.338

-21.954

-27.617

Eventi (€)

-11.268

-15.141

-19.047

Monitoraggio (€)

-48.357

-64.978

-81.743

Farmaci (€)

43.287

58.165

73.173

Basilicata

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

515

519

523

Costi totali (€)

-7.233

-9.718

-12.225

Eventi (€)

-4.947

-6.647

-8.362

Monitoraggio (€)

-21.289

-28.606

-35.986

Farmaci (€)

19.003

25.535

32.123

Bolzano

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

456

459

462

Costi totali (€)

-4.479

-6.018

-7.572

Eventi (€)

-4.375

-5.879

-7.396

Monitoraggio (€)

-16.912

-22.724

-28.588

Farmaci (€)

16.808

22.585

28.412

Calabria

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

1.751

1.765

1.776

Costi totali (€)

-25.906

-34.810

-43.791

Eventi (€)

-16.812

-22.590

-28.418

Monitoraggio (€)

-73.678

-99.001

-124.546

Farmaci (€)

64.584

86.781

109.173

Campania

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

5.159

5.199

5.232

Costi totali (€)

-76.329

-102.564

-129.027

Eventi (€)

-49.534

-66.559

-83.732

Monitoraggio (€)

-217.085

-291.698

-366.961

Farmaci (€)

190.290

255.693

321.666

Emilia Romagna

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

3.914

3.944

3.970

Costi totali (€)

-2.392

-3.214

-4.042

Eventi (€)

-37.581

-50.498

-63.527

Monitoraggio (€)

-109.183

-146.709

-184.562

Farmaci (€)

144.372

193.993

244.047

FVG

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

1.092

1.101

1.108

Costi totali (€)

-33.001

-44.343

-55.785

Eventi (€)

-10.490

-14.095

-17.732

Monitoraggio (€)

-62.809

-84.396

-106.172

Farmaci (€)

40.298

54.148

68.119

Lazio

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

4.969

5.008

5.040

Costi totali (€)

-73.519

-98.787

-124.277

Eventi (€)

-47.710

-64.108

-80.649

Monitoraggio (€)

-209.091

-280.956

-353.448

Farmaci (€)

183.282

246.277

309.820

Liguria

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

1.399

1.410

1.419

Costi totali (€)

-19.920

-26.767

-33.674

Eventi (€)

-13.437

-18.055

-22.714

Monitoraggio (€)

-58.102

-78.072

-98.216

Farmaci (€)

51.619

69.360

87.256

Lombardia

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

8.758

8.826

8.882

Costi totali (€)

-154.019

-206.956

-260.355

Eventi (€)

-84.087

-112.988

-142.141

Monitoraggio (€)

-392.961

-528.023

-664.263

Farmaci (€)

323.029

434.055

546.049

Marche

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

1.382

1.392

141

Costi totali (€)

-10.195

-13.700

-17.235

Eventi (€)

-13.265

-17.825

-22.424

Monitoraggio (€)

-47.890

-64.350

-80.954

Farmaci (€)

50.960

68.475

86.143

Molise

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

280

282

284

Costi totali (€)

-3.972

-5.337

-6.713

Eventi (€)

-2.690

-3.615

-4.547

Monitoraggio (€)

-11.616

-15.608

-19.635

Farmaci (€)

10.334

13.886

17.469

Piemonte

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

3.911

3.941

3.967

Costi totali (€)

-58.623

-78.772

-99.097

Eventi (€)

-37.552

-50.458

-63.477

Monitoraggio (€)

-165.330

-222.155

-279.475

Farmaci (€)

144.259

193.841

243.855

Puglia

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

3.622

3.650

3.674

Costi totali (€)

-53.588

-72.007

-90.587

Eventi (€)

-34.776

-46.729

-58.786

Monitoraggio (€)

-152.410

-204.794

-257.635

Farmaci (€)

133.598

179.516

225.834

Sardegna

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

1.467

1.478

1.488

Costi totali (€)

-22.540

-30.288

-38.102

Eventi (€)

-14.083

-18.923

-23.806

Monitoraggio (€)

-62.558

-84.060

-105.748

Farmaci (€)

54.101

72.695

91.452

Sicilia

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

4.471

4.505

4.534

Costi totali (€)

-66.145

-88.880

-111.812

Eventi (€)

-42.925

-57.678

-72.560

Monitoraggio (€)

-188.121

-252.779

-318.000

Farmaci (€)

164.901

221.577

278.748

Toscana

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

3.302

3.328

3.349

Costi totali (€)

-42.522

-57.138

-71.881

Eventi (€)

-31.703

-42.600

-53.591

Monitoraggio (€)

-132.611

-178.190

-224.167

Farmaci (€)

121.792

163.652

205.877

Trento

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

474

478

481

Costi totali (€)

-7.409

-9.957

-12.525

Eventi (€)

-4.553

-6.118

-7.696

Monitoraggio (€)

-20.346

-27.340

-34.394

Farmaci (€)

17.490

23.501

29.565

Umbria

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

792

799

804

Costi totali (€)

-11.061

-14.863

-18.699

Eventi (€)

-7.608

-10.223

-12.861

Monitoraggio (€)

-32.682

-43.915

-55.246

Farmaci (€)

29.229

39.275

49.408

Valle d’Aosta

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

114

115

116

Costi totali (€)

-2.083

-2.798

-3.520

Eventi (€)

-1.098

-1.475

-1.855

Monitoraggio (€)

-5.201

-6.989

-8.792

Farmaci (€)

4.216

5.666

7.127

Veneto

Pazienti eleggibili al trattamento (n.)

4.365

4.399

4.427

Costi totali (€)

-58.027

-77.971

-98.088

Eventi (€)

-41.910

-56.315

-70.845

Monitoraggio (€)

-177.120

-237.996

-299.403

Farmaci (€)

161.003

216.340

272.160

Tabella II. Totale differenza costi scenario con rivaroxaban vs scenario senza rivaroxaban nell’EP – ipotesi base (uptake rivaroxaban: 12% anno 1, 16% anno 2 e 20% anno 3)

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