La responsabilità del medico in caso di malattia provocata dall’utilizzo off label dei medicinali

Claudio Coratella 1

1 Avvocato Penalista, Name Partner di Coratella – Studio Legale

Abstract

To be marketed in Italy, every drug requires a previuos marketing authorization (AIC). Furthermore, the summary of product characteristics reports specific indications about the drug authorized usage. However the off label use of drugs, i.e. to prescribe approved medications for other than their intended indications, is allowed in selected cases, and only if the drug is included in the lists of AIFA (the Italian Drugs Agency). In such cases, the physician must inform the patient about risks and possible side effects, and must obtain the petient’s signed informed consent. Here we discuss the clinician’ liability in case of side effects related to off label use. In particular, we report a proceeding in which the physician was considered responsible with fraud or guilt in different levels of jurisdiction.

Keywords: Off label; Physician responsibility; Drug marketing authorisation

Physician responsibility in case of disease caused by off label drug use

Pratica Medica & Aspetti Legali 2011; 5(3): 101-106

Il quadro normativo di riferimento

Nel nostro ordinamento, la prescrizione e la somministrazione di specialità farmaceutiche da parte del medico esigono che il medicinale abbia preventivamente ottenuto un’apposita autorizzazione all’immissione in commercio.

Come è noto, il Legislatore italiano definisce “medicinale” ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o che può essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica [1-3].

L’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco (AIC) per le finalità terapeutiche per le quali il medicinale è effettivamente prescritto al malato, quindi, costituisce un presupposto essenziale per la conseguente lecita prescrizione dello stesso da parte del medico ai suoi pazienti [4]: tale autorizzazione, necessaria per l’immissione in commercio sul territorio nazionale delle sostanze medicinali, attualmente può essere richiesta esclusivamente da soggetti stabiliti sul territorio comunitario e ottenuta, alternativamente, in ambito nazionale dall’AIFA [5] o, in ambito comunitario, a norma del regolamento CE n. 726/20041 (in combinato disposto con il regolamento CE n. 1394/2007).

In tale contesto, il legislatore statale è più volte intervenuto per individuare i principi fondamentali volti a regolare le modalità e i criteri in base ai quali è ammesso l’uso dei farmaci al di fuori delle indicazioni per le quali è stata autorizzata la loro immissione in commercio, statuendo, inizialmente, che qualora non esista valida alternativa terapeutica2, possono essere erogati i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e “i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata”, inseriti in un apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione unica del farmaco (oggi AIFA) conformemente alle procedure e ai criteri adottati dalla stessa [8].

Successivamente, con altra puntuale statuizione, è stato precisato che il medico – in deroga al principio generale secondo cui, nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, è tenuto ad attenersi alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’AIC – può, in singoli casi, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata (ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1, comma 4, del D.L. n. 536/1996) [9]. Tale potere, tuttavia, proprio perché eccezionale, è rigidamente subordinato all’accertamento da parte del medico – in base a dati documentabili – del fatto che il paziente «non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale»3.

Al fine di circoscrivere ulteriormente le condizioni in base alle quali è possibile fare ricorso a medicinali per indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate, poi, il legislatore statale ha statuito anche che in nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale di cui non è autorizzato il commercio quando sul proposto impiego del medicinale «non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda»4 [10], attribuendo alla Commissione tecnico-scientifica dell’Agenzia Italiana del Farmaco la competenza di valutare, «oltre ai profili di sicurezza, la presumibile efficacia del medicinale, sulla base dei dati disponibili delle sperimentazioni cliniche già concluse, almeno di fase seconda» [11].

Il legislatore, dunque, circoscrive il ricorso ai farmaci cd “off label” a condizioni eccezionali e a ipotesi specificamente individuate in apposite disposizioni statali, che non possono essere in alcun modo oggetto di deroga ad opera di disposizioni di carattere regionale5.

Sul punto, infine, appare opportuno evidenziare che anche l’art. 12 (prescrizione e trattamento terapeutico) del codice di deontologia medica, consente l’uso off label dei farmaci «purché la loro efficacia e tollerabilità sia scientificamente documentata» e sia stato «acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato», fermo restando che «il medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto a monitorarne gli effetti».

Concludendo, pertanto, il medico che intenda utilizzare un dato farmaco per farne un uso per indicazioni non previste dal foglietto illustrativo o prescrivere un farmaco sperimentale, deve farlo entro determinati confini normativi e deontologici: specificatamente, qualora ritenga che il paziente non possa essere utilmente trattato a livello farmacologico in altra maniera, può lecitamente ricorrere alla prescrizione off label di farmaci se il medicinale che vuole utilizzare è già stato autorizzato a livello nazionale o comunitario, ovvero, è stato quantomeno incluso nell’apposito elenco predisposto dalla Commissione unica del farmaco, e purché ne abbia dato idonea informazione al paziente acquisendone il consenso alla somministrazione non per una delle indicazioni di impiego di cui al foglietto illustrativo, ma per il conseguimento degli effetti collaterali eventuali voluti [4].

L’utilizzazione off label dei medicinali e la giurisprudenza

Come è noto, quando un farmaco viene somministrato fuori dalle indicazioni del prontuario farmaceutico allo scopo dichiarato di sfruttarne uno dei (possibili) effetti collaterali che si sia accertato essere utile al risultato terapeutico che si intende ottenere, si parla di uso cd off label del farmaco.

La somministrazione di farmaci off label, ossia per scopi diversi da quelli indicati sul foglietto illustrativo (cd bugiardino), è oramai divenuto un tema di grande attualità. Nella Tabella I sono indicati alcuni esempi di utilizzi off label di farmaci.

Qualche anno fa, infatti, la nota sentenza n. 440/2006 emessa dalla Sezione distaccata di Monsummano Terme del Tribunale penale di Pistoia aveva suscitato molto interesse tra i giuristi, poiché affrontava proprio la questione della somministrazione di un farmaco fuori dalle indicazioni del prontuario farmaceutico allo scopo dichiarato di sfruttarne uno dei possibili effetti collaterali muovendo un pesantissimo addebito al medico imputato nel relativo procedimento penale [17-20].

Nel campo della responsabilità medica, infatti, le condotte ritenute meritevoli di condanna penale sono solitamente riconducibili più che altro all’ambito della colpa commissiva o omissiva, mentre, nella citata sentenza, i giudici di merito hanno configurato la penale responsabilità a titolo di dolo eventuale, anziché di colpa, in capo a una psichiatra che aveva prescritto per la cura dell’obesità l’assunzione di un farmaco sperimentale – un antidepressivo con un principio attivo che viene usato per l’epilessia, ma che ha, come effetto collaterale eventuale, il dimagrimento – in dosaggi superiori a quelli consentiti, in difetto di un’adeguata informazione e dell’espresso consenso del paziente6, nonché in assenza di continui e attenti controlli e/o monitoraggio sull’andamento di una terapia nuova para-sperimentale, cagionando al medesimo lesioni personali dalle quali era derivata una grave malattia nervosa consistita in emicrania, incubi, depressione ed eccitabilità, oltre a disturbi plurimi di tipo fisico (calcolosi renale, disturbi oculari) per un periodo superiore a 40 giorni.

Secondo i giudici di merito, sussisterebbe in tale ipotesi un nesso di causalità attiva – anziché, come avviene di solito nel campo della colpa medica, omissiva – tra la condotta e l’evento, in quanto il medico non avrebbe provocato la malattia con mancanza di volontà, cioè con un atteggiamento psicologico riconducibile alla colpa, ma avrebbe voluto gli effetti collaterali7. La finalità terapeutica, difatti, non escluderebbe il dolo – quindi il reato di lesioni volontarie – quando il medico, pur animato da intenzioni terapeutiche, agisca essendo conscio che il suo intervento produrrà una non necessaria menomazione dell’integrità fisica o psichica del paziente («se l’imputato è conscio del fatto che la somministrazione di un farmaco in uso off label, oltre al probabile e sperato beneficio desiderato, possa produrre ulteriori non necessarie menomazioni dell’integrità fisica del paziente, accetta il rischio dell’insorgenza di questi ulteriori effetti collaterali, ponendosi nell’alveo del cosiddetto dolo eventuale»).

Sulla base di tale assunto e in ragione dell’insorgenza di uno stato patologico come conseguenza dell’utilizzo off label del farmaco, con la citata sentenza n. 440/2006 è stata declarato la penale responsabilità della psichiatra per il reato di lesioni volontarie ex art. 582 cp8.

Successivamente, però, i principi di diritto contenuti nella sentenza n. 440/2006 sono stati completamente ribaltati dalla Suprema Corte di Cassazione, la quale ha statuito che il medico che prescriva medicinali “off label” (cioè per finalità terapeutiche diverse da quelle che gli sono riconosciute) e che non agisca in via del tutto sperimentale, risponde a titolo di colpa e non di dolo delle lesioni riportate dal paziente a causa della loro somministrazione, qualora non abbia compiuto un’attenta valutazione comparativa tra i benefici perseguiti e i rischi connessi alla particolare utilizzazione del farmaco che era possibile prevedere sulla base della situazione clinica del paziente medesimo, risultando invece irrilevante in proposito l’eventuale mancata acquisizione del consenso informato9 dello stesso paziente al trattamento [26-35].

Secondo la Suprema Corte, infatti, nel caso de qua la decisione di adottare una prescrizione off label per la cura dell’obesità era stata correttamente assunta, ma il medico aveva successivamente violato la regola di condotta che, in ogni caso, gli impone di sottoporre ad attenta verifica la originaria prescrizione e monitorare così gli effetti collaterali imputabili alla somministrazione del farmaco (in buona sostanza, il rimprovero che si muove al medico è quello di aver omesso, nell’aumentare il dosaggio del farmaco, di procedere ad adeguata attività di monitoraggio del paziente e di valutare le ragioni della mancanza di una reazione positiva ai dosaggi inferiori o di riscontrare l’eventuale – pur prevedibile – comparsa di manifestazioni negative collaterali).

Tutto ciò premesso e considerato, i giudici di legittimità hanno in più occasioni evidenziato che allorché un medico decida di assumersi un “rischio consentito”, prescrivendo la somministrazione di un farmaco off label, deve contestualmente informare anche gli altri professionisti che verranno eventualmente in contatto con il paziente in ragione del particolare impiego del farmaco di tale decisione e delle modalità nelle quali intende operare.

Sulla base di tale principio giurisprudenziale è stata, ad esempio, ravvisata una posizione di garanzia sia in capo al medico “di ruolo” che in capo al medico specializzando in una ipotesi in cui questi, operando all’interno di una struttura ospedaliera, avevano concorso a determinare il decesso di un paziente, omettendo di istruire adeguatamente un’infermiera in merito alle corrette modalità di somministrazione di un farmaco off label10, pur sapendo che il rischio di un eventuale erronea somministrazione era altissimo poiché sulla confezione del farmaco era indicata proprio la modalità che poteva essere mortale: in tali casi, la giurisprudenza vede rafforzato l’obbligo cautelare di segnalare alla persona incaricata a eseguire il compito che le modalità sono diverse da quelle indicate sulla confezione e, nel caso di decesso del paziente, ravvisa il reato di cui all’art. 589 (omicidio colposo).

Disclosure

L’Autore dichiara di non avere conflitti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo.

Bibliografia

1. Decreto legislativo n. 219 del 24 aprile 2006, art.1
2. Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, in tema di “codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano”. Gazzetta Ufficiale n. L 311 del 28/11/2001 (e successive direttive di modifica)
3. DIRETTIVA 2003/94/CE DELLA COMMISSIONE dell’8 ottobre 2003, in tma di “Principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione”
4. Coratella C. La responsabilità penale del medico. Milano: Giuffrè Editore, 2006
5. Decreto legge n. 269 del 30 settembre 2003, art. 48, comma 2, con modificazioni, dalla legge n. 326 del 24 novembre 2003
6. Decreto legislativo n. 219 del 24 aprile 2006, art. 6, comma 1
7. Cassazione penale, sez. 4, sentenza del 13 marzo 2008, in Il Foro Italiano, 2008; 7-8: 376
8. Decreto legge n. 536 del 21 ottobre 1996, art. 1, comma 4, in tema di “Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996”, convertito dalla Legge n. 648 del 23 dicembre 1996
9. Decreto legge n. 23 del 17 febbraio 1998, art. 3, comma 2, in tema di “Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”, convertito con modificazioni dalla Legge n. 94 dell’8 aprile 1998
10. Legge n. 244 del 24 dicembre 2007, art. 2, comma 348, in tema di “Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato - Legge finanziaria 2008”
11. Legge n. 244 del 24 dicembre 2007, art. 2, comma 349
12. Legge della Regione Emilia-Romagna n. 24 del 22 dicembre 2009
13. Decreto del Presidente del Consiglio dei ministri del 29 novembre 2001, in tema di “Definizione dei livelli essenziali di assistenza – L.E.A”
14. Corte Costituzionale, sentenza n. 271 del 7 luglio 2008
15. Corte Costituzionale, sentenza n. 44 dell’11 febbraio 2010
16. Caputi AP, Luppino MR. Prescrizione off-label. Normative e applicazioni. Torino: SEEd, 2008
17. Annotata da Iadecola G. Responsabilità e Risarcimento 2006; 4: 10
18. Annotata da Nissolino L, Tempesta C. Ventiquattrore Avvocato 2008; 7/8: 42
19. Annotata da Iadecola G. Guida al Diritto 2008; 45; 77
20. Rassegna di Diritto Farmaceutico 2006; 4: 755
21. Cassazione penale, sez. 4, sentenza n. 34521 del 23 settembre 2010
22. Cassazione penale, SS. UU., sentenza n. 2437 del 21 gennaio 2009
23. Cassazione penale, sez. 4, sentenza n. 37077 del 24 giugno 2008
24. Cassazione penale, sez. 4, sentenza n. 38852 del 4 luglio 2005
25. Cassazione penale, sez. 4, sentenza n. 16375 del 23 gennaio 2008
26. Cassazione penale, sez. 4, sentenza n. 37077 del 30 settembre 2008. Annotata da de Flammineis S. Il Corriere Giuridico 2009; 2: 182
27. Annotata da Macrì M. Responsabilità Civile e Previdenza 2009; 3: 648
28. Annotata da Piras P. Cassazione Penale 2009; 5: 1953
29. Responsabilità Civile e Previdenza 2009; 6: 2381
30. Archivio giuridico della circolazione e dei sinistri stradali 2009; 112: 10
31. Rassegna di Diritto Farmaceutico 2009; 1: 50
32. Annotata da Iadecola G. Guida al Diritto 2008; 45: 65
33. Guida al Diritto 2008; 42: 99
34. Guida al Diritto 2008, Dossier 10; 78
35. Responsabilità e Risarcimento 2008; 11: 52
36. Cassazione penale, sez. 4, sentenza n. 32424 del 1 agosto 2008. Rassegna di Diritto Farmaceutico 2009; 1: 43

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Avv. Claudio Coratella

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